Giriş
Bu konunun temel amacı ketamin türevlerinin geliştirilmesi üzerine bir araştırma sunmaktır. Hedef molekül, çok aşamalı bir sentezi rapor edilmiş olan ketaminin bir floro türeviydi. Bu yeni ketamin türevi, 2-(2-florofenil)-2-metilamino-siklohekzanon, floroketamin olarak adlandırılmıştır.
Zorluk derecesi: 8/10
Reaktifler .
- Magnezyum şalgamı 2,48 g;
- İyot kristalleri 0,05 g;
- Bromosiklopentan 0.09 mol, 9.67 mL;
- Kuru THF 210 mL;
- 2-Florobenzonitril 0.075 mol, 8 mL;
- Bakır(I) bromür dimetil sülfür kompleksi (CuBr*Me2S) 0.154 g;
- Damıtılmış su 100 mL;
- H2SO4 %15 150 mL;
- Hekzan 280 mL;
- Hidrobromik asit aq HBr %47 10,18 mL, 1,1 mol eşdeğer;
- LiCl 0.03 mol, 1.26 g;
- H2O2 %30 sulu çözelti 12,30 mL, 2 mol eşdeğer;
- Metilamin 35 mL;
- Metanol 60 mL;
- Dekalin 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- Hidroklorik asit (Hcl aq) %10, 160 mL;
- Sodyum hidroksit (NaOH) %50 aq. 80 mL;
- Kloroform 170 mL;
- Diklorometan (DCM) 50 ml;
- HCl sulu çözeltisi 2,9 mL %37;
Ekipman ve cam eşyalar:
- Üç boyunlu şişe 250 mL;
- Basınç dengelemeli damlatma hunisi 200 mL;
- Reflü kondansatörü;
- Gaz girişi kurutma tüpü;
- Retort standı ve aparatı sabitlemek için kelepçe;
- Beherler (1 L; 500 mL; 250 mL x4, 100 mL x 5);
- Manyetik karıştırıcılı ısıtma plakası;
- Laboratuvar terazisi (0,01-200 g uygundur);
- Cam çubuk ve spatula;
- Ölçüm silindiri;
- Ayırma hunisi 500 ml;
- Döner buharlaştırıcı;
- Alüminyum folyo;
- Huni
- Filtre kağıdı;
- Kolon kromatografisi (SiO2, n-hekzan: EtOAc 8:2) kiti [isteğe bağlı];
- Buchner şişesi ve huni;
- Vakum pompası;
Prosedürler
Siklopentil-(2-Florofenil)-Keton (2) Sentezi
Basınç terazili 200 mL damlatma hunisi, DCM kurutma tüplü reflü kondansatörü ve gaz giriş tüpü ile donatılmış kuru ve nitrojenle yıkanmış 250 mL üç boyunlu bir balona 2,48 g magnezyum şalgamı dolduruldu. Daha sonra, 0,05 g iyot kristalleri ilave edildi ve flask mor dumanlar oluşana kadar karıştırılarak ısıtıldı. Erlen oda sıcaklığına soğutuldu ve kuru THF (70 mL) içinde 0,09 mol (9,67 mL) bromosiklopentan karıştırılmadan karışıma ilave edildi. Karışım kaynamaya başladığında, kalan bromosiklopentan bir damlatma hunisi aracılığıyla 1 saat boyunca karıştırılarak ilave edildi. Bu çözeltiye 0,075 mol (8 mL) 2-Florobenzonitril 140 mL THF içinde ilave edildi ve ardından 0,154 g CuBr*Me2S (%1 mol) eklendi. Karışım 4 saat boyunca azot altında refluks edildi. 25 °C'ye soğutulduktan sonra, 30 mL H2O dikkatlice eklendi, ardından 150 mL %15 H2SO4 eklendi. 4 saat karıştırıldıktan sonra 50 mL hekzan ilave edildi, organik tabaka ayrıldı ve sulu tabaka 30 mL hekzan ile iki kez ekstrakte edildi. Birleştirilmiş organik faz MgSO4 üzerinde kurutuldu ve 25 mL soğutulmuş hekzan ile yıkandı ve 13 g (%90) açık sarı 2 yağ elde etmek için indirgenmiş basınç altında çözücü uzaklaştırılarak konsantre edildi.
Basınç terazili 200 mL damlatma hunisi, DCM kurutma tüplü reflü kondansatörü ve gaz giriş tüpü ile donatılmış kuru ve nitrojenle yıkanmış 250 mL üç boyunlu bir balona 2,48 g magnezyum şalgamı dolduruldu. Daha sonra, 0,05 g iyot kristalleri ilave edildi ve flask mor dumanlar oluşana kadar karıştırılarak ısıtıldı. Erlen oda sıcaklığına soğutuldu ve kuru THF (70 mL) içinde 0,09 mol (9,67 mL) bromosiklopentan karıştırılmadan karışıma ilave edildi. Karışım kaynamaya başladığında, kalan bromosiklopentan bir damlatma hunisi aracılığıyla 1 saat boyunca karıştırılarak ilave edildi. Bu çözeltiye 0,075 mol (8 mL) 2-Florobenzonitril 140 mL THF içinde ilave edildi ve ardından 0,154 g CuBr*Me2S (%1 mol) eklendi. Karışım 4 saat boyunca azot altında refluks edildi. 25 °C'ye soğutulduktan sonra, 30 mL H2O dikkatlice eklendi, ardından 150 mL %15 H2SO4 eklendi. 4 saat karıştırıldıktan sonra 50 mL hekzan ilave edildi, organik tabaka ayrıldı ve sulu tabaka 30 mL hekzan ile iki kez ekstrakte edildi. Birleştirilmiş organik faz MgSO4 üzerinde kurutuldu ve 25 mL soğutulmuş hekzan ile yıkandı ve 13 g (%90) açık sarı 2 yağ elde etmek için indirgenmiş basınç altında çözücü uzaklaştırılarak konsantre edildi.
Α-Bromosiklopentil-(2-Florofenil)-Keton (3) Sentezi
Keton 2 (0,064 mol (12,48 g)) alüminyum folyo ile kaplı bir balona yerleştirildi. Keton üzerine %47'lik sulu HBr çözeltisi (10,18 mL, 1,1 mol eşdeğer) ilave edildi. Reaksiyon karışımı oda sıcaklığında 5 dakika karıştırıldıktan sonra karışıma 0,03 mol (1,26 g) LiCl ilave edildi ve karışım 1 dakika karıştırıldı. Ardından, H2O2'nin %30'luk sulu çözeltisi (12,30 mL, 2 mol eşdeğer) yavaşça ilave edildi. Reaksiyon karışımı 70 ℃'de 1,5 saat ısıtıldı ve 35 mL H2O dikkatlice eklendi, ardından 45 mL hekzan eklendi. Organik tabaka ayrıldı ve MgSO4 üzerinde kurutuldu. Çözünmeyen materyal süzüldü ve ardından çözücü, ham reaksiyon karışımını (17,1 g) elde etmek için indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı. Bu yağlı ürün kolon kromatografisi (SiO2, n-hekzan: EtOAc 8:2) ile saflaştırıldı ve bromoketon 3 (15.7 g, %96) saf kahverengi yağlı 3 ürünü olarak elde edildi.
Α-Hidroksisiklopentil-(2-Flourofenil)-N-Metilamin (4) Sentezi
Kapalı bir cam reaktörde 35 mL metilamin sıvı N2 buharı ile soğutulmuştur. N2 buharı α-bromosiklopentil-(2-florofenil)-keton (15,7 g, 0,06 mmol) üzerine ilave edildi. 6 saat karıştırıldıktan sonra fazla sıvı metilaminin buharlaşmasına izin verildi ve 100 mL hekzan eklendi. Organik tabaka ayrıldı ve düşük basınç altında çözücü uzaklaştırılarak konsantre edildi ve ham reaksiyon karışımı soğutularak kahverengi kristaller elde edildi. Kristaller iki kez 30 mL metanol ile yıkandı ve parlak kristaller 4 olarak 10,4 g (%81) elde etmek üzere hekzandan yeniden kristallendirildi.
2-(2-Florofenil)-2-Metilamino-Siklohekzanon (5) Sentezi
α-hidroksisiklofentil-(2-florofenil)-N-metilamin 0.05 mol (10.4 g) 4 85 mL dekalin içinde çözüldü ve ardından 0.25 g PdCl2 (%3 mol) ilave edildi ve 4 saat boyunca refluks edildi. Çözücü indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı ve kalıntı 160 mL hidroklorik asit (%10) ile ekstrakte edildi. Bu asidik çözeltiye 80 mL NaOH (%50 ak.) eklenmiş, ardından 120 mL kloroform ilave edilmiştir. Organik tabaka ayrıldı ve sulu tabaka 25 mL kloroform ile iki kez ekstrakte edildi. Birleştirilmiş organik faz MgSO4 üzerinde kurutuldu. Çözünmeyen materyal süzüldü ve organik çözücü indirgenmiş basınç altında buharlaştırılarak 5,5 g (%53) saf kahverengi yağlı floro ketamin 5 elde edildi.
1-(2-Florofenil)-N-Metil-2-Okso siklohekzanaminyum Klorür (6) Sentezi
2-(2-florofenil)-2-metilamino-siklohekzanon 0.024 mol (5.5 g) 5 100 mL H2O/DCM (50:50) karışımında çözüldü. Ardından, 2,9 mL %37'lik sulu HCl çözeltisi yavaşça ilave edildi. Sulu tabaka ayrıldı ve su indirgenmiş basınç altında buharlaştırıldı. Saf toz 1-(2-florofenil)-N-metil-2-oksosiklohekzanaminyum klorür 6 (5.6 g) %90 verimle elde edildi.
Kaynak
- Moghimi, Abolghasem, vd. "Yeni bir ketamin türevi olarak 2-(2-florofenil)-2-metilamino-siklohekzanon sentezi." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi. org/10.1080/00397911.2014.885053
