Razvoj odvisnosti od sintetičnih psihoaktivnih snovi je v večini držav sveta pomembno družbeno vprašanje, ki je zdaj pridobilo nacionalni pomen. To vprašanje zahteva globalno pozornost, prvič, zaradi hitrega naraščanja števila ljudi, ki se ukvarjajo z uporabo psihoaktivnih snovi, in drugič, zaradi posledic antisocialnega vedenja teh ljudi: storilcev kaznivih dejanj, razvoja različnih bolezni zaradi zlorabe psihoaktivnih snovi.
Ena od teh psihoaktivnih snovi je kajenje zeliščne mešanice - "spice". Na trgu je na voljo v obliki zelišč z naneseno kemikalijo in je hitro pridobila priljubljenost med mladimi.
Razvrstitev snovi, ki so del kadilskih mešanic:
1. Klasični kanabinoidi - kanabinol, druge kemične spojine, prisotne v konoplji, in strukturno sorodni sintetični analogi, na primer AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. neklasični kanabinoidi - cikloheksilfenoli ali 3-arilcikloheksanoli, na primer *****-55.244, *****-55.940, *****-47.497 (in homologi C6-9);
3. hibridni kanabinoidi - kombinacije strukturnih značilnosti klasičnih in neklasičnih kanabinoidov, na primer AM-4030;
4. Eikozanoidi - endokanabinoidi, kot so anandamid (AEA) in njihovi sintetični analogi, na primer metanandamid (AM-356);
5. Drugo. Vključujejo druge strukturne vrste - diarylpirazole (na primer Rimonabant), naftoilpirole (na primer JWH-307), naftilmetilindene (na primer JWH-176) in indazolkarboksamide (na primer APINACA).
6. Aminoalkilindoli, ki jih lahko nadalje razdelimo v naslednje skupine:
* fenilacetindole (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindoli (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindole (JWH-184);
* ciklopropoil-idoli (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoli (AB-001, AM-1248);
* indolni karboksamidi (APICA, STS-135);
* naftilindoli (na primer JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Številni derivati in analogi zgoraj navedenih razredov spojin se lahko sintetizirajo z vezavo halogenskih, alkilnih, alkoksilnih ali drugih substituentov na enega od aromatskih cikličnih sistemov.
Učinek klasičnih kanabinoidov.
Do danes je znanih več deset derivatov tetrahidrokanabinola, ki po biološki aktivnosti bistveno presegajo D8-THC in D9-THC. Med njimi so JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, pa tudi D9-THC-3-dimetilheptil, kanabinol-3-dimetilheptil, 1-hidroksi-kanabinol-3-dimetilheptil, 11-COOH-kanabinol-3-dimetilheptil. Pri derivatih D8-THC z različnimi radikali v položaju 3 so ugotovili visoko afiniteto do receptorjev CB1 in izrazito biološko aktivnost. Vse te snovi imajo strukturo tetrahidrokanabinola. Lastnosti HU-210 so podrobneje opisane v nadaljevanju.
Znano je, da proces vzbujanja kanabinoidnega receptorja vključuje njegovo interakcijo z beljakovino, ki veže gvaninski nukleotid (G-protein). Brez takšne interakcije ni mogoča nadaljnja modulacija prenosnih sistemov, ki sodelujejo pri endokanabinoidni nevrotransmisiji (adenilatna ciklaza, mitogensko aktivirane proteinske kinaze, kalcijevi in kalijevi kanali).
Sposobnost kanabinoidnih agonistov, da sprožijo interakcijo receptorja z G-proteinom, se običajno oceni s povečanjem vezave 35S-guanozin-5'-(- tio) - trifosfata (35S-GTPS). Ugotovljeno je bilo, da HU-210 poveča vezavo 35S-GTPS na človeške receptorje CB1, izražene v različnih celičnih sistemih, pri čemer v tem kazalniku znatno presega D9-tetrahidrokanabinol in druge agoniste CB1. Na primer, kar zadeva receptorje prvega podtipa, izražene v celicah HEK-239, je sposobnost HU-210, da poveča vezavo 35S-GTPS, za 11-17-krat presegla kazalnik za *****-55940, za WIN-55212-2 pa za 79-krat. Človeški receptorji CB1 so bili izraženi v istem celičnem sistemu - v celicah HEK-239. Učinek HU-210 je bil 24-krat večji od učinka *****-55940 in 872-krat večji od učinka WIN-55212-2. V preparatih sinaptičnih membran mišjih možganov C57BL/6 je HU-210 v primerjavi z D9-tetrahidrokanabinolom aktivneje spodbujal vezavo 35S-GTPS. D9-THC je presegel za 28-krat, *****-55940 za 2-krat, WIN-55212-2 za 59-krat, JWH-073 za 12-krat. Upoštevati je treba, da je za spojini *****-55940 in WIN-55212-2 značilna visoka biološka aktivnost proti kanabinoidnim sistemom in se v znanstvenih raziskavah pogosto uporabljata kot učinkovita agonista receptorjev CB1.
Zaviranje aktivnosti adenilat ciklaze, ki jo spodbuja forskolina, s kanabinoidi velja za pomemben nevrokemični ekvivalent njihovih farmakoloških učinkov. HU-210 je bil v tem kazalniku boljši od kanabinoidov *****-55940, anandamida, WIN-55212-2 in D9-THC, kar prav tako kaže na visok biološki potencial sredstva. Tako je IC50 D9-tetrahidrokanabinola do adenilat ciklaze (izražene v celicah CHO) znašal 16,51,2 nM, za HU-210 pa 0,1970,012 nM.
Iz navedenega sledi, da imajo klasični kanabinoidi s seznama 1 HU-210 izrazito afiniteto do receptorjev CB1 in po tem kazalniku prekašajo D9-THC. To nakazuje, da ima obravnavana psihoaktivna snov izrazito biološko aktivnost in pomemben potencial zasvojenosti, saj je pri kanabinoidnih agonistih, tako kot pri agonistih drugih receptorjev, opazna neposredna povezava med afiniteto do receptorjev in resnostjo bioloških učinkov. V poskusih na miših je HU-210 presegel D9-tetrahidrokanabinol v sposobnosti zaviranja SDA za 2900-krat, v hipotermičnem delovanju za 900-krat, v antinociceptivnem delovanju pa za 240-krat.
Visok zasvojitveni potencial HU-210 se je pokazal v prvih letih po njegovi sintezi. Pri testu razlikovanja na samcih podgan Sprague-Dowley in golobov je zasvojenostna aktivnost HU-210 za 66 oziroma 80-krat presegla enak kazalnik za D9-THC. V študijah z metodo učenja razlikovanja (diskriminiranja) snovi je bil zasvojitveni potencial HU-210 večkrat večji od zasvojitvenega potenciala visoko afinitetnih agonistov CB1 *****-55940 in BAY 38-7271 ter desetkrat večji v primerjavi z D9-tetrahidrokanabinolom.
Učinek neklasičnih kanabinoidov.
V zgodovini preučevanja lastnosti zdravila *****-47497 obstajata dve stopnji. Sprva je bila ugotovljena visoka biološka učinkovitost tega zdravila, vključno z izrazitim potencialom zasvojenosti. Domneva se, da je farmakološka aktivnost sredstva približno 10-krat večja od farmakološke aktivnosti D9-tetrahidrokanabinola. Pozneje, ko so bili uvedeni novi ligandi receptorjev CB1 - in CB2, so se začele pojavljati informacije o visoki afiniteti kanabinoidnih receptorjev prvega podtipa do *****-47497 in njegovih homologov. Kot je prikazano, je bila največja afiniteta ugotovljena pri *****-47497 in *****-47497-C8.
V študiji so bili najprej ocenjeni vedenjski ekvivalenti pri izpostavljenosti *****-47497. Antinociceptivni potencial sredstva pri glodalcih (uporabljene so bile metode stiskanja osnove repa, test migetanja z repom itd.) je bil primerljiv z morfinom in je večkrat presegel D9-tetrahidrokanabinol. Sredstvo *****-47497 se je v primerjavi z D9-THC izkazalo za veliko bolj učinkovito pri testiranju zaviranja spontane motorične aktivnosti pri glodalcih, oslabitve konvulzivne aktivnosti (elektrokonvulzivni šok), hipotermičnega delovanja in indukcije ataksije pri psih. Tudi zasvojenostni potencial (glede na rezultate diskriminatorne metode pri podganah) je bil veliko večji od kazalnika D9-tetrahidrokanabinola.
*****-55940, homolog, ki ima v položaju 4 cikloheksanskega obroča namesto propanola n-butanol, kaže visoko biološko aktivnost. Afiniteta te spojine je večkrat večja od ustreznega indikatorja za *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), analgetična aktivnost (ocenjena s testom zvijanja na miših) pa je bila več kot 4-krat večja v primerjavi s podobnim učinkom *****-47497. Antinociceptivni učinek drugega homologa s propilcikloheksanom na položaju 4 je več kot 6-krat večji kot pri *****-47497, Ki je bil 1,30 ± 0,57 nM. Ko smo spremenili strukturo molekule *****-55940 z zamenjavo cikloheksanskega obroča s cikloheptanom, sta se afiniteta do receptorjev CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) in analgetično delovanje povečala (za 16-krat).
Aminoalkilindoli, indolilnaftilmetani, indeni, piroli in drugi kanabinoidi.
Prva sinteza prednika aminoalkilindolov WIN-55212-2 je bila opravljena leta 1991. Nato je bila ugotovljena visoka biološka aktivnost WIN-55212-2 (v radioligandnih študijah in v poskusih na izoliranih organih), dokazan pa je bil tudi njegov zasvojitveni potencial (metoda treninga razlikovanja). WIN-55212-2 se pogosto uporablja kot farmakološka sonda kanabinoidnih receptorjev. Uspešno se uporablja tudi kot radijski ligand (3H-WIN-55212-2).
Agonistično aktivnost aminoalkilindolov je mogoče oceniti s povečanjem specifične vezave 35S-Gtp na membrane možganov glodalcev. Pokazalo se je, da je JWH-073 povečal vezavo analoga GTP na sinaptične membrane mišjih možganov za 59 % glede na osnovno raven, EC50 = 34 nM. Za D9-THC sta bili ustrezni vrednosti 40 % oziroma 81 nM. Agonistična učinkovitost drugih učinkovin je bila bistveno večja: za HU- 210 je bil največji prirastek 110 % pri ES50 = 2,9 nM; enaki kazalniki za *****-55940 - 120 % in 6,1 nM; za *****-55244 -120 % in 0,12 nM. Pri uporabi mišjih cerebelarnih membran kot biološkega materiala je bila vezavna aktivnost JWH-073 za 35S-GTPgS manjša: največje povečanje je doseglo 53 %, ES50 = 490 nM. Ustrezni vrednosti za *****-55940 sta bili 134 % in 20 nM; za D9-THC pa 54 % in 260 nM.
Učinke skupin "novih kanabinoidov" na aktivnost adenilatne ciklaze lahko prikažemo na primeru JWH-018. V študiji je bil učinek kanabinoida na sposobnost zaviranja aktivnosti adenilat ciklaze, ki jo je spodbudil forskolín (vrednosti v nM; človeški receptorji CB1 in adenilat ciklaza so soizraženi v celicah CHO), naslednji: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Med snovmi obravnavanih skupin so snovi z visoko afiniteto do kanabinoidnih receptorjev. Na primer, spojina JWH-048 je bila po afiniteti do CB1-receptorjev 4-krat večja od D9-THK, po sposobnosti spreminjanja vegetativnih in vedenjskih kazalcev (zaviranje SDA, antinociceptivni učinek, hipotermični učinek) pa ni bila slabša od alkaloida konoplje. Velika afiniteta do receptorjev CB1 je bila ugotovljena tudi pri JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 in JWH-262. Njihove konstante zaviranja specifične vezave liganda CB1 3H-*****-55940 na sinaptične membrane možganov glodalcev so bile 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM in 28 ± 3 nM.
Podoben indikator za D9-tetrahidrokanabinol je bil 41 ± 2 nM. Aminoalkilindol JWH-398 (1-pentil-3-(4-kloro-1-naftol)indol) je bil izoliran iz mešanic za kajenje. Afiniteta te snovi do receptorjev CB1 je visoka (Ki = 2,3 nM).
1-pentil-3-fenilacetindol (ne vsebuje naftalenovega radikala) je bil po afiniteti do receptorjev CB1 boljši od D9-tetrahidrokanabinola: JWH-203-5,1-krat; JWH - 204-3,2-krat; JWH - 249-4,9-krat; JWH - 250-3,7-krat; JWH - 251-1,4-krat; JWH - 252-1,8-krat; JWH - 302-2,4-krat; JWH - 305-2,7-krat; JWH - 306-1,6-krat; JWH - 311-1,8-krat.
BAY 38-7271, spojina, sintetizirana v laboratoriju nemškega podjetja Bayer AG, ima visoko afiniteto do receptorjev prvega podtipa. Vrednosti disociacijske konstante 3H-BAY 38-7271 v radioligandnih poskusih s sinaptičnimi membranami podganjih in človeških možganov ter s kloniranimi človeškimi receptorji CB1 so se gibale od 1,84-2,91 nM. V vzporedni seriji poskusov so bile podobne vrednosti dobljene za splošno priznan ligand 3H-*****-55940. BAY 38-7271 je bil glede agonistične učinkovitosti (ocenjene s stopnjo povečane vezave 35S-Gtp na sinaptične membrane človeške možganske skorje in celotnih podganjih možganov) večkrat boljši od D9-tetrahidrokanabinola. Biološka aktivnost BAY 38-7271 (sposobnost povzročanja hipotermije pri podganah po int*****ritonealni ali intravenski injekciji) je opredeljena kot nižja v primerjavi z enakim kazalnikom za HU-210, vendar je bila primerljiva s *****-55940 in WIN-55212-2. V podobnih eksperimentalnih pogojih je bil glede hipotermičnega delovanja bistveno slabši v primerjavi z BAY 38-7271. Zasvojenostni potencial BAY 38-7271 so na podganah ocenili z metodo razlikovanja (diskriminacije) snovi, bil je nižji v primerjavi s podobnimi kazalniki za HU-210 in *****-55940, vendar je bil desetkrat višji od ustreznega parametra za D9-tetrahidrokanabinol. Vse naštete vedenjske ekvivalente kanabinoidov so preprečili antagonisti CB1-receptorjev rimonabant (SR-141716A). To kaže, da se učinki zasvojenosti uresničujejo prek receptorjev prvega podtipa.
Klinični vidiki učinka na telo.
Receptorji CB1 spadajo v družino receptorjev, vezanih na beljakovine G, in so zelo razširjeni v predelih možganov, katerih funkcije so povezane z nadzorom motorične aktivnosti, kognitivnih funkcij, čustvenih reakcij, motiviranega vedenja in homeostaze. Glede psihoaktivnega učinka so najpomembnejši ligandi kanabinoidnih receptorjev prvega podtipa. Njihovo aktivacijo predstavljajo evforija, sedacija, zmanjšanje spontane motorične aktivnosti(SDA), antinociceptivni učinki, hipotermija, katalepsija. Kombinacija teh vedenjskih in fizioloških ekvivalentov je osnova zasvojitvenega potenciala kanabinoidov. Če govorimo o vplivu na duševno stanje osebe, lahko temu seznamu dodamo tudi halucinogeni učinek.
Receptorji CB2 se nahajajo predvsem v imunskih celicah, tako znotraj kot zunaj osrednjega živčnega sistema. Delovanje teh receptorjev vključuje modulacijo emisije citokinov in migracije imunskih celic. V možganih so receptorji CB2 prisotni v mikrogliji, krvnih žilah in nekaterih nevronih.
Psihoaktivne snovi, ki so del sestave "začimb", imajo močan učinek na večino telesnih sistemov. Poškodbe možganov so najbolj izrazite. Kajenje sestave povzroči akutni krč možganskih žil - to se zgodi refleksno, da se zmanjša prehajanje strupenih snovi v možgansko tkivo. Krčenje žil povzroči hipoksijo, zmanjšano sposobnost preživetja možganskih celic in njihovo smrt.
Tudi kajenje mešanic ima velik vpliv na osrednji živčni sistem. Učinek sestavin dima na osrednji živčni sistem povzroča odvisnost od kadilske "začimbe". Posledično se lahko pokažejo različne reakcije: stanje evforije, neizzvana histerija ali izbruhi smeha, motnje koordinacije in orientacije, vidne in slušne halucinacije, popolna izguba sposobnosti nadzora nad svojim vedenjem. Vse te reakcije osrednjega živčevja že ob pojavu ogrožajo človeško življenje. Znani so številni primeri, ko so ljudje pod vplivom zdravil, sestavljenih iz teh mešanic, skočili iz zadnjega nadstropja visoke stavbe ali plavali v ledeni vodi.
Pri rednem kajenju "spice" se pojavijo nepopravljive motnje osrednjega živčnega sistema. Pojavijo se lahko trajne motnje pozornosti, oslabljen spomin in zmanjšanje inteligence, nagnjenost k depresiji in samomoru. Med drugim imajo kadilci "spice" zelo veliko tveganje, da postanejo invalidi zaradi hudih poškodb osrednjega živčnega sistema.
Če so v dimu prisotne strupene snovi, se lahko pojavijo toksične reakcije - slabost in bruhanje, hitro bitje srca in visok krvni tlak, krči in krči, omedlevica in koma. Težava pri odpravljanju posledic kajenja začimbnih mešanic je v tem, da v številnih primerih med testiranjem v krvi bolnikov ne odkrijemo narkotičnih spojin, kar bistveno otežuje diagnozo in ustrezno zdravljenje. Sistematična uporaba takšnih kadilskih mešanic izzove telesno in duševno prilagoditev. Posledično odtegnitveni sindrom povzroča simptome, kot so bolečine v telesu, slabost, vročina. Kajenje mešanice povzroči tudi duševne motnje. Ogroženi so spomin, duševna dejavnost in pozornost. Po drugih kliničnih opažanjih ima dolgotrajna uporaba "spice" negativen vpliv na jetra, spolni in srčno-žilni sistem. Kajenje "spice" vpliva tudi na erekcijo, upočasni gibljivost spermijev in moti menstrualni cikel pri ženskah. Dolgotrajna uporaba sintetičnih kanabinoidov kot dela kadilskih mešanic lahko izzove razvoj raka in duševnih motenj.
Zelo trpijo tudi jetra. Njegove celice so izpostavljene škodljivim učinkom strupenih sestavin začimb, kar je še posebej nevarno v primeru predoziranja, ki ni redek pojav. Nekatere škodljive snovi jetrne celice nevtralizirajo, pri čemer jih veliko odmre, preostale snovi pa se v krvi prenašajo po telesu. Učinek na sistem izločanja se v veliki meri odraža v poškodbi ledvic. Ko se ostanki strupenih snovi izločajo z urinom, se poškoduje ledvični parenhim in nastane skleroza (nadomestitev z vezivnim tkivom). Aktivne snovi kadilskih mešanic vstopajo v telo skozi pljuča skupaj z dimom, ko ga vdihavamo. Večina snovi prehaja skozi stene pljučnih kapilar, skoraj prosto vstopi v krvni obtok in se razširi po telesu.
Pri spremljanju sestave kadilskih mešanic je bilo tako ugotovljeno, da imajo vse vrste sintetičnih kanabioidov različne učinke na telesne receptorje, zato je nemogoče reči, kdaj pride do predoziranja. Psihoaktivne snovi, ki so del "začimb", vplivajo na kanabinoidne receptorje - CB1 in CB2, ki pripadajo endokanabinoidnemu signalnemu sistemu. Poleg tega je glede na sestavo mešanice učinek različen. Na primer, spojina O2-propan-9β-oksy-11-norheksahidrokanabinol, ki ima visoko afiniteto do kanabinoidnih receptorjev prvega podtipa in agonistično delovanje v poskusih in vitro, je bila v poskusih na miših (ocena sedativnega, antinociceptivnega, kataleptogenega in hipotermičnega učinka) minimalno aktivna. Kanabinoid 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC spada med ligande CB1-receptorjev z visoko afiniteto (po afiniteti trikrat presega D9-THC), vendar nima biološke aktivnosti. Ob redni uporabi "začimb" trpi celotno telo. Moteno je delovanje jeter, oslabljeno je delovanje osrednjega živčnega sistema, trpijo tudi organi izločalnega in dihalnega sistema.
Ena od teh psihoaktivnih snovi je kajenje zeliščne mešanice - "spice". Na trgu je na voljo v obliki zelišč z naneseno kemikalijo in je hitro pridobila priljubljenost med mladimi.
Razvrstitev snovi, ki so del kadilskih mešanic:
1. Klasični kanabinoidi - kanabinol, druge kemične spojine, prisotne v konoplji, in strukturno sorodni sintetični analogi, na primer AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. neklasični kanabinoidi - cikloheksilfenoli ali 3-arilcikloheksanoli, na primer *****-55.244, *****-55.940, *****-47.497 (in homologi C6-9);
3. hibridni kanabinoidi - kombinacije strukturnih značilnosti klasičnih in neklasičnih kanabinoidov, na primer AM-4030;
4. Eikozanoidi - endokanabinoidi, kot so anandamid (AEA) in njihovi sintetični analogi, na primer metanandamid (AM-356);
5. Drugo. Vključujejo druge strukturne vrste - diarylpirazole (na primer Rimonabant), naftoilpirole (na primer JWH-307), naftilmetilindene (na primer JWH-176) in indazolkarboksamide (na primer APINACA).
6. Aminoalkilindoli, ki jih lahko nadalje razdelimo v naslednje skupine:
* fenilacetindole (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindoli (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindole (JWH-184);
* ciklopropoil-idoli (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoli (AB-001, AM-1248);
* indolni karboksamidi (APICA, STS-135);
* naftilindoli (na primer JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Številni derivati in analogi zgoraj navedenih razredov spojin se lahko sintetizirajo z vezavo halogenskih, alkilnih, alkoksilnih ali drugih substituentov na enega od aromatskih cikličnih sistemov.
Učinek klasičnih kanabinoidov.
Do danes je znanih več deset derivatov tetrahidrokanabinola, ki po biološki aktivnosti bistveno presegajo D8-THC in D9-THC. Med njimi so JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, pa tudi D9-THC-3-dimetilheptil, kanabinol-3-dimetilheptil, 1-hidroksi-kanabinol-3-dimetilheptil, 11-COOH-kanabinol-3-dimetilheptil. Pri derivatih D8-THC z različnimi radikali v položaju 3 so ugotovili visoko afiniteto do receptorjev CB1 in izrazito biološko aktivnost. Vse te snovi imajo strukturo tetrahidrokanabinola. Lastnosti HU-210 so podrobneje opisane v nadaljevanju.
Znano je, da proces vzbujanja kanabinoidnega receptorja vključuje njegovo interakcijo z beljakovino, ki veže gvaninski nukleotid (G-protein). Brez takšne interakcije ni mogoča nadaljnja modulacija prenosnih sistemov, ki sodelujejo pri endokanabinoidni nevrotransmisiji (adenilatna ciklaza, mitogensko aktivirane proteinske kinaze, kalcijevi in kalijevi kanali).
Sposobnost kanabinoidnih agonistov, da sprožijo interakcijo receptorja z G-proteinom, se običajno oceni s povečanjem vezave 35S-guanozin-5'-(- tio) - trifosfata (35S-GTPS). Ugotovljeno je bilo, da HU-210 poveča vezavo 35S-GTPS na človeške receptorje CB1, izražene v različnih celičnih sistemih, pri čemer v tem kazalniku znatno presega D9-tetrahidrokanabinol in druge agoniste CB1. Na primer, kar zadeva receptorje prvega podtipa, izražene v celicah HEK-239, je sposobnost HU-210, da poveča vezavo 35S-GTPS, za 11-17-krat presegla kazalnik za *****-55940, za WIN-55212-2 pa za 79-krat. Človeški receptorji CB1 so bili izraženi v istem celičnem sistemu - v celicah HEK-239. Učinek HU-210 je bil 24-krat večji od učinka *****-55940 in 872-krat večji od učinka WIN-55212-2. V preparatih sinaptičnih membran mišjih možganov C57BL/6 je HU-210 v primerjavi z D9-tetrahidrokanabinolom aktivneje spodbujal vezavo 35S-GTPS. D9-THC je presegel za 28-krat, *****-55940 za 2-krat, WIN-55212-2 za 59-krat, JWH-073 za 12-krat. Upoštevati je treba, da je za spojini *****-55940 in WIN-55212-2 značilna visoka biološka aktivnost proti kanabinoidnim sistemom in se v znanstvenih raziskavah pogosto uporabljata kot učinkovita agonista receptorjev CB1.
Zaviranje aktivnosti adenilat ciklaze, ki jo spodbuja forskolina, s kanabinoidi velja za pomemben nevrokemični ekvivalent njihovih farmakoloških učinkov. HU-210 je bil v tem kazalniku boljši od kanabinoidov *****-55940, anandamida, WIN-55212-2 in D9-THC, kar prav tako kaže na visok biološki potencial sredstva. Tako je IC50 D9-tetrahidrokanabinola do adenilat ciklaze (izražene v celicah CHO) znašal 16,51,2 nM, za HU-210 pa 0,1970,012 nM.
Iz navedenega sledi, da imajo klasični kanabinoidi s seznama 1 HU-210 izrazito afiniteto do receptorjev CB1 in po tem kazalniku prekašajo D9-THC. To nakazuje, da ima obravnavana psihoaktivna snov izrazito biološko aktivnost in pomemben potencial zasvojenosti, saj je pri kanabinoidnih agonistih, tako kot pri agonistih drugih receptorjev, opazna neposredna povezava med afiniteto do receptorjev in resnostjo bioloških učinkov. V poskusih na miših je HU-210 presegel D9-tetrahidrokanabinol v sposobnosti zaviranja SDA za 2900-krat, v hipotermičnem delovanju za 900-krat, v antinociceptivnem delovanju pa za 240-krat.
Visok zasvojitveni potencial HU-210 se je pokazal v prvih letih po njegovi sintezi. Pri testu razlikovanja na samcih podgan Sprague-Dowley in golobov je zasvojenostna aktivnost HU-210 za 66 oziroma 80-krat presegla enak kazalnik za D9-THC. V študijah z metodo učenja razlikovanja (diskriminiranja) snovi je bil zasvojitveni potencial HU-210 večkrat večji od zasvojitvenega potenciala visoko afinitetnih agonistov CB1 *****-55940 in BAY 38-7271 ter desetkrat večji v primerjavi z D9-tetrahidrokanabinolom.
Učinek neklasičnih kanabinoidov.
V zgodovini preučevanja lastnosti zdravila *****-47497 obstajata dve stopnji. Sprva je bila ugotovljena visoka biološka učinkovitost tega zdravila, vključno z izrazitim potencialom zasvojenosti. Domneva se, da je farmakološka aktivnost sredstva približno 10-krat večja od farmakološke aktivnosti D9-tetrahidrokanabinola. Pozneje, ko so bili uvedeni novi ligandi receptorjev CB1 - in CB2, so se začele pojavljati informacije o visoki afiniteti kanabinoidnih receptorjev prvega podtipa do *****-47497 in njegovih homologov. Kot je prikazano, je bila največja afiniteta ugotovljena pri *****-47497 in *****-47497-C8.
V študiji so bili najprej ocenjeni vedenjski ekvivalenti pri izpostavljenosti *****-47497. Antinociceptivni potencial sredstva pri glodalcih (uporabljene so bile metode stiskanja osnove repa, test migetanja z repom itd.) je bil primerljiv z morfinom in je večkrat presegel D9-tetrahidrokanabinol. Sredstvo *****-47497 se je v primerjavi z D9-THC izkazalo za veliko bolj učinkovito pri testiranju zaviranja spontane motorične aktivnosti pri glodalcih, oslabitve konvulzivne aktivnosti (elektrokonvulzivni šok), hipotermičnega delovanja in indukcije ataksije pri psih. Tudi zasvojenostni potencial (glede na rezultate diskriminatorne metode pri podganah) je bil veliko večji od kazalnika D9-tetrahidrokanabinola.
*****-55940, homolog, ki ima v položaju 4 cikloheksanskega obroča namesto propanola n-butanol, kaže visoko biološko aktivnost. Afiniteta te spojine je večkrat večja od ustreznega indikatorja za *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), analgetična aktivnost (ocenjena s testom zvijanja na miših) pa je bila več kot 4-krat večja v primerjavi s podobnim učinkom *****-47497. Antinociceptivni učinek drugega homologa s propilcikloheksanom na položaju 4 je več kot 6-krat večji kot pri *****-47497, Ki je bil 1,30 ± 0,57 nM. Ko smo spremenili strukturo molekule *****-55940 z zamenjavo cikloheksanskega obroča s cikloheptanom, sta se afiniteta do receptorjev CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) in analgetično delovanje povečala (za 16-krat).
Aminoalkilindoli, indolilnaftilmetani, indeni, piroli in drugi kanabinoidi.
Prva sinteza prednika aminoalkilindolov WIN-55212-2 je bila opravljena leta 1991. Nato je bila ugotovljena visoka biološka aktivnost WIN-55212-2 (v radioligandnih študijah in v poskusih na izoliranih organih), dokazan pa je bil tudi njegov zasvojitveni potencial (metoda treninga razlikovanja). WIN-55212-2 se pogosto uporablja kot farmakološka sonda kanabinoidnih receptorjev. Uspešno se uporablja tudi kot radijski ligand (3H-WIN-55212-2).
Agonistično aktivnost aminoalkilindolov je mogoče oceniti s povečanjem specifične vezave 35S-Gtp na membrane možganov glodalcev. Pokazalo se je, da je JWH-073 povečal vezavo analoga GTP na sinaptične membrane mišjih možganov za 59 % glede na osnovno raven, EC50 = 34 nM. Za D9-THC sta bili ustrezni vrednosti 40 % oziroma 81 nM. Agonistična učinkovitost drugih učinkovin je bila bistveno večja: za HU- 210 je bil največji prirastek 110 % pri ES50 = 2,9 nM; enaki kazalniki za *****-55940 - 120 % in 6,1 nM; za *****-55244 -120 % in 0,12 nM. Pri uporabi mišjih cerebelarnih membran kot biološkega materiala je bila vezavna aktivnost JWH-073 za 35S-GTPgS manjša: največje povečanje je doseglo 53 %, ES50 = 490 nM. Ustrezni vrednosti za *****-55940 sta bili 134 % in 20 nM; za D9-THC pa 54 % in 260 nM.
Učinke skupin "novih kanabinoidov" na aktivnost adenilatne ciklaze lahko prikažemo na primeru JWH-018. V študiji je bil učinek kanabinoida na sposobnost zaviranja aktivnosti adenilat ciklaze, ki jo je spodbudil forskolín (vrednosti v nM; človeški receptorji CB1 in adenilat ciklaza so soizraženi v celicah CHO), naslednji: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Med snovmi obravnavanih skupin so snovi z visoko afiniteto do kanabinoidnih receptorjev. Na primer, spojina JWH-048 je bila po afiniteti do CB1-receptorjev 4-krat večja od D9-THK, po sposobnosti spreminjanja vegetativnih in vedenjskih kazalcev (zaviranje SDA, antinociceptivni učinek, hipotermični učinek) pa ni bila slabša od alkaloida konoplje. Velika afiniteta do receptorjev CB1 je bila ugotovljena tudi pri JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 in JWH-262. Njihove konstante zaviranja specifične vezave liganda CB1 3H-*****-55940 na sinaptične membrane možganov glodalcev so bile 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM in 28 ± 3 nM.
Podoben indikator za D9-tetrahidrokanabinol je bil 41 ± 2 nM. Aminoalkilindol JWH-398 (1-pentil-3-(4-kloro-1-naftol)indol) je bil izoliran iz mešanic za kajenje. Afiniteta te snovi do receptorjev CB1 je visoka (Ki = 2,3 nM).
1-pentil-3-fenilacetindol (ne vsebuje naftalenovega radikala) je bil po afiniteti do receptorjev CB1 boljši od D9-tetrahidrokanabinola: JWH-203-5,1-krat; JWH - 204-3,2-krat; JWH - 249-4,9-krat; JWH - 250-3,7-krat; JWH - 251-1,4-krat; JWH - 252-1,8-krat; JWH - 302-2,4-krat; JWH - 305-2,7-krat; JWH - 306-1,6-krat; JWH - 311-1,8-krat.
BAY 38-7271, spojina, sintetizirana v laboratoriju nemškega podjetja Bayer AG, ima visoko afiniteto do receptorjev prvega podtipa. Vrednosti disociacijske konstante 3H-BAY 38-7271 v radioligandnih poskusih s sinaptičnimi membranami podganjih in človeških možganov ter s kloniranimi človeškimi receptorji CB1 so se gibale od 1,84-2,91 nM. V vzporedni seriji poskusov so bile podobne vrednosti dobljene za splošno priznan ligand 3H-*****-55940. BAY 38-7271 je bil glede agonistične učinkovitosti (ocenjene s stopnjo povečane vezave 35S-Gtp na sinaptične membrane človeške možganske skorje in celotnih podganjih možganov) večkrat boljši od D9-tetrahidrokanabinola. Biološka aktivnost BAY 38-7271 (sposobnost povzročanja hipotermije pri podganah po int*****ritonealni ali intravenski injekciji) je opredeljena kot nižja v primerjavi z enakim kazalnikom za HU-210, vendar je bila primerljiva s *****-55940 in WIN-55212-2. V podobnih eksperimentalnih pogojih je bil glede hipotermičnega delovanja bistveno slabši v primerjavi z BAY 38-7271. Zasvojenostni potencial BAY 38-7271 so na podganah ocenili z metodo razlikovanja (diskriminacije) snovi, bil je nižji v primerjavi s podobnimi kazalniki za HU-210 in *****-55940, vendar je bil desetkrat višji od ustreznega parametra za D9-tetrahidrokanabinol. Vse naštete vedenjske ekvivalente kanabinoidov so preprečili antagonisti CB1-receptorjev rimonabant (SR-141716A). To kaže, da se učinki zasvojenosti uresničujejo prek receptorjev prvega podtipa.
Klinični vidiki učinka na telo.
Receptorji CB1 spadajo v družino receptorjev, vezanih na beljakovine G, in so zelo razširjeni v predelih možganov, katerih funkcije so povezane z nadzorom motorične aktivnosti, kognitivnih funkcij, čustvenih reakcij, motiviranega vedenja in homeostaze. Glede psihoaktivnega učinka so najpomembnejši ligandi kanabinoidnih receptorjev prvega podtipa. Njihovo aktivacijo predstavljajo evforija, sedacija, zmanjšanje spontane motorične aktivnosti(SDA), antinociceptivni učinki, hipotermija, katalepsija. Kombinacija teh vedenjskih in fizioloških ekvivalentov je osnova zasvojitvenega potenciala kanabinoidov. Če govorimo o vplivu na duševno stanje osebe, lahko temu seznamu dodamo tudi halucinogeni učinek.
Receptorji CB2 se nahajajo predvsem v imunskih celicah, tako znotraj kot zunaj osrednjega živčnega sistema. Delovanje teh receptorjev vključuje modulacijo emisije citokinov in migracije imunskih celic. V možganih so receptorji CB2 prisotni v mikrogliji, krvnih žilah in nekaterih nevronih.
Psihoaktivne snovi, ki so del sestave "začimb", imajo močan učinek na večino telesnih sistemov. Poškodbe možganov so najbolj izrazite. Kajenje sestave povzroči akutni krč možganskih žil - to se zgodi refleksno, da se zmanjša prehajanje strupenih snovi v možgansko tkivo. Krčenje žil povzroči hipoksijo, zmanjšano sposobnost preživetja možganskih celic in njihovo smrt.
Tudi kajenje mešanic ima velik vpliv na osrednji živčni sistem. Učinek sestavin dima na osrednji živčni sistem povzroča odvisnost od kadilske "začimbe". Posledično se lahko pokažejo različne reakcije: stanje evforije, neizzvana histerija ali izbruhi smeha, motnje koordinacije in orientacije, vidne in slušne halucinacije, popolna izguba sposobnosti nadzora nad svojim vedenjem. Vse te reakcije osrednjega živčevja že ob pojavu ogrožajo človeško življenje. Znani so številni primeri, ko so ljudje pod vplivom zdravil, sestavljenih iz teh mešanic, skočili iz zadnjega nadstropja visoke stavbe ali plavali v ledeni vodi.
Pri rednem kajenju "spice" se pojavijo nepopravljive motnje osrednjega živčnega sistema. Pojavijo se lahko trajne motnje pozornosti, oslabljen spomin in zmanjšanje inteligence, nagnjenost k depresiji in samomoru. Med drugim imajo kadilci "spice" zelo veliko tveganje, da postanejo invalidi zaradi hudih poškodb osrednjega živčnega sistema.
Če so v dimu prisotne strupene snovi, se lahko pojavijo toksične reakcije - slabost in bruhanje, hitro bitje srca in visok krvni tlak, krči in krči, omedlevica in koma. Težava pri odpravljanju posledic kajenja začimbnih mešanic je v tem, da v številnih primerih med testiranjem v krvi bolnikov ne odkrijemo narkotičnih spojin, kar bistveno otežuje diagnozo in ustrezno zdravljenje. Sistematična uporaba takšnih kadilskih mešanic izzove telesno in duševno prilagoditev. Posledično odtegnitveni sindrom povzroča simptome, kot so bolečine v telesu, slabost, vročina. Kajenje mešanice povzroči tudi duševne motnje. Ogroženi so spomin, duševna dejavnost in pozornost. Po drugih kliničnih opažanjih ima dolgotrajna uporaba "spice" negativen vpliv na jetra, spolni in srčno-žilni sistem. Kajenje "spice" vpliva tudi na erekcijo, upočasni gibljivost spermijev in moti menstrualni cikel pri ženskah. Dolgotrajna uporaba sintetičnih kanabinoidov kot dela kadilskih mešanic lahko izzove razvoj raka in duševnih motenj.
Zelo trpijo tudi jetra. Njegove celice so izpostavljene škodljivim učinkom strupenih sestavin začimb, kar je še posebej nevarno v primeru predoziranja, ki ni redek pojav. Nekatere škodljive snovi jetrne celice nevtralizirajo, pri čemer jih veliko odmre, preostale snovi pa se v krvi prenašajo po telesu. Učinek na sistem izločanja se v veliki meri odraža v poškodbi ledvic. Ko se ostanki strupenih snovi izločajo z urinom, se poškoduje ledvični parenhim in nastane skleroza (nadomestitev z vezivnim tkivom). Aktivne snovi kadilskih mešanic vstopajo v telo skozi pljuča skupaj z dimom, ko ga vdihavamo. Večina snovi prehaja skozi stene pljučnih kapilar, skoraj prosto vstopi v krvni obtok in se razširi po telesu.
Pri spremljanju sestave kadilskih mešanic je bilo tako ugotovljeno, da imajo vse vrste sintetičnih kanabioidov različne učinke na telesne receptorje, zato je nemogoče reči, kdaj pride do predoziranja. Psihoaktivne snovi, ki so del "začimb", vplivajo na kanabinoidne receptorje - CB1 in CB2, ki pripadajo endokanabinoidnemu signalnemu sistemu. Poleg tega je glede na sestavo mešanice učinek različen. Na primer, spojina O2-propan-9β-oksy-11-norheksahidrokanabinol, ki ima visoko afiniteto do kanabinoidnih receptorjev prvega podtipa in agonistično delovanje v poskusih in vitro, je bila v poskusih na miših (ocena sedativnega, antinociceptivnega, kataleptogenega in hipotermičnega učinka) minimalno aktivna. Kanabinoid 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC spada med ligande CB1-receptorjev z visoko afiniteto (po afiniteti trikrat presega D9-THC), vendar nima biološke aktivnosti. Ob redni uporabi "začimb" trpi celotno telo. Moteno je delovanje jeter, oslabljeno je delovanje osrednjega živčnega sistema, trpijo tudi organi izločalnega in dihalnega sistema.
Last edited by a moderator: