Sinteza 2-FDCK

[G.Patton]

Uvod

Glavni cilj te teme je predstaviti raziskavo o razvoju derivatov ketamina. Ciljna molekula je bila fluoro derivat ketamina, za katerega je bila opisana večstopenjska sinteza. Ta novi derivat ketamina, 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-cikloheksanon, je bil imenovan fluoroketamin.

Ocena težavnosti: 8/10

Reagenti .

• 2,48 g;
• kristali joda 0,05 g;
• bromociklopentan 0,09 mol, 9,67 ml;
• suh THF 210 mL;
• 2-fluorobenzonitril 0,075 mol, 8 mL;
• Kompleks bakrovega(I) bromida dimetil sulfida (CuBr*Me2S) 0,154 g;
• destilirana voda 100 mL;
• H2SO4 15% 150 mL;
• heksan 280 mL;
• Vodikovodikova kislina aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol ekviv;
• LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
• H2O2 30% vodna raztopina 12,30 mL, 2 mol ekvivalenta;
• metilamin 35 mL;
• metanol 60 mL;
• dekalin 85 mL;
• PdCl2 0,25 g;
• klorovodikova kislina (Hcl aq) 10 %, 160 mL;
• natrijev hidroksid (NaOH) 50 % aq. 80 mL;
• kloroform 170 mL;
• diklorometan (DCM) 50 ml;
• vodna raztopina HCl 2,9 ml 37 %;

Oprema in steklovina:

• Za uporabo: bučka s tremi vrati 250 mL;
• Kapljični lij z izenačevanjem tlaka 200 mL;
• povratni hladilnik;
• Cev za sušenje z dovodom plina;
• Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
• čaše (1 L; 500 mL; 250 mL x4, 100 mL x5);
• grelna plošča z magnetnim mešalom;
• Laboratorijska tehtnica (primerna za 0,01-200 g);
• steklena palica in lopatka;
• merilni valj;
• ločilni lijak 500 ml;
• Rotacijski uparjalnik;
• Aluminijasta folija;
• lijak;
• Filtrirni papir;
• Kolonska kromatografija (SiO2, n-heksan: EtOAc 8:2) [neobvezno];
• Buchnerjeva bučka in lij;
• Vakuumska črpalka;

Postopki

Sinteza ciklopentil-(2-fluorofenil)-ketona (2)
V suho in z dušikom splakovano 250-mililitrsko bučko s tremi vrati, opremljeno z 200-mililitrskim padajočim lijakom s tehtnico tlaka, povratnim hladilnikom s sušilno cevjo DCM in cevjo za dovod plina, smo dodali 2,48 g magnezijevih obračalk. Nato smo dodali 0,05 g jodovih kristalov in erlenmajerico med mešanjem segrevali, dokler niso nastali vijolični hlapi. Bučko smo ohladili na sobno temperaturo in zmesi brez mešanja dodali 0,09 mol (9,67 mL) bromociklopentana v suhem THF (70 mL). Ko je zmes začela vreti, smo preostali bromociklopentan dodajali skozi kapljični lijak 1 uro med mešanjem. Tej raztopini smo dodali 0,075 mol (8 mL) 2-fluorobenzonitrila v 140 mL THF in nato 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Mešanico smo pod dušikom refluksirali 4 h. Po ohladitvi na 25 °C smo previdno dodali 30 mL H2O, nato pa 150 mL 15% H2SO4. Po 4 urah mešanja smo dodali 50 mL heksana, organsko plast ločili, vodno plast pa dvakrat ekstrahirali s 30 mL heksana. Združeno organsko fazo smo posušili na MgSO4 in jo splaknili s 25 mL ohlajenega heksana ter koncentrirali z odstranjevanjem topila pod znižanim tlakom, da smo dobili 13 g (90 %) svetlo rumenega olja.

Sinteza Α-bromociklopentil-(2-fluorofenil)-ketona (3)
Keton 2 (0,064 mol (12,48 g)) smo dali v bučko, pokrito z aluminijasto folijo. Ketonu smo dodali 47 % vodno raztopino HBr (10,18 ml, 1,1 mol ekviv.). Po petminutnem mešanju reakcijske zmesi pri sobni temperaturi smo zmesi dodali 0,03 mol (1,26 g) LiCl in mešanico mešali 1 min. Nato smo počasi dodali 30-odstotno vodno raztopino H2O2 (12,30 mL, 2 mol ekviv.). Reakcijsko zmes smo 1,5 h segrevali pri 70 ℃ in previdno dodali 35 mL H2O, nato pa 45 mL heksana. Organsko plast smo ločili in posušili nad MgSO4. Netopno snov smo filtrirali, nato pa topilo izpareli pod zmanjšanim tlakom in dobili surovo reakcijsko zmes (17,1 g). Ta oljni produkt smo očistili s kolonsko kromatografijo (SiO2, n-heksan: EtOAc 8:2), bromoketon 3 (15,7 g, 96 %) smo dobili kot čist rjav oljni produkt 3.

Sinteza Α-hidroksiciklopentil-(2-flourofenil)-N-metilamina (4)
V zaprtem steklenem reaktorju s 35 ml metilamina, ohlajenega z liqu. N2 dodali α-bromociklopentil-(2-fluorofenil)-keton (15,7 g, 0,06 mmol). Po 6 urah mešanja se je odvečni tekoči metilamin izparil in dodalo se je 100 ml heksana. Organsko plast smo ločili in jo koncentrirali z odstranjevanjem topila pod zmanjšanim tlakom, surovo reakcijsko zmes pa ohladili, da so nastali rjavi kristali. Kristale smo dvakrat sprali s 30 ml metanola in jih rekristalizirali iz heksana, da smo dobili 10,4 g (81 %) kot svetleče kristale 4.

Sinteza 2-(2-fluorofenil)-2-metilaminocikloheksanona (5)
α-hidroksiciklofentil-(2-flurofenil)-N-metilamin 0,05 mol (10,4 g) 4 smo raztopili v 85 mL dekalina, nato smo dodali 0,25 g PdCl2 (3 mol %) in refluksirali 4 ure. Topilo smo izpareli pod znižanim tlakom, ostanek pa smo ekstrahirali s 160 ml klorovodikove kisline (10 %). Tej kisli raztopini smo dodali 80 ml NaOH (50 % aq.) in nato 120 ml kloroforma. Organsko plast smo ločili, vodno plast pa dvakrat ekstrahirali s 25 ml kloroforma. Združeno organsko fazo smo posušili na MgSO4. Netopno snov smo filtrirali, organsko topilo pa izpareli pod zmanjšanim tlakom in dobili 5,5 g (53 %) čistega rjavega oljnega fluoro ketamina 5.

Sinteza 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oksoksocikloheksanaminijevega klorida (6)
2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-cikloheksanon 0,024 mol (5,5 g) 5 smo raztopili v 100 mL mešanice H2O/DCM (50:50). Nato smo počasi dodali 2,9 mL 37% vodne raztopine HCl. Vodno plast smo ločili in vodo izpareli pod znižanim tlakom. Čisti prah 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oksocikloheksanaminijevega klorida 6 (5,6 g) smo dobili v 90 % izkoristku.

Vir:

• Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053

 

[Tovenaar]

Odlično,

ali obstaja tudi casnumber za f2dck hydroxilimine HCL, ne morem ga najti...

 

[IntrusiveReaction]

Ali se mi zdi, da so slike napačne? Aminska skupina bi morala izhajati iz cikloheksanona na istem mestu, kjer je aromatski obroč pritrjen na cikloheksanon

 

[LazZzZz]

Ja, uspelo jim je priviti večino diagramov

 

[Mo0odi]

Zahvaljujemo se vam za vaš trud. Upam, da boste posneli tudi videoposnetek.