UR-144 (1-pentyl-1H-indol-3-yl)-(2,2,3,3-tetrametylcyklopropyl)-metanón - je agonista kanabinoidných receptorov, ktorý patrí do novej triedy syntetických kanabinoidov. Vytvorila ho v roku 2006 spoločnosť Abbott Laboratories ako látku s vysokou väzbovou afinitou k SB2-receptorom (1,8 nM) a s nízkou afinitou k CB1-receptorom (150 nM). Je známa aj pod inými názvami (alebo je súčasťou kombinácie látok s týmito názvami): TМСR-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Spočiatku si získal popularitu ako "legálna" alternatíva ku klasickému konope v krajinách, kde jeho užívanie nebolo kontrolované. Prvýkrát bol nájdený v bylinnom kadidle zhabanom v júni 2012 v Kórei. Potom sa rýchlo rozšírila do celého sveta: Európa, Japonsko a USA. Používanie UR-144 bolo spôsobom, ako obísť nové zákony o kontrole drog. Podľa správy hlavného hygienika bol UR-144 najpopulárnejšou novou psychoaktívnou drogou (NPS) na drogovom trhu v Poľsku v období rokov 2013 až 2014. Podľa údajov EMCDDA bol UR-144 k tomuto dátumu zistený v zaistených výrobkoch v Lotyšsku, Chorvátsku, Španielsku, Dánsku, Belgicku, Nemecku, Francúzsku, Slovinsku, Turecku, Spojenom kráľovstve, Švédsku, Maďarsku, Nórsku, Poľsku a Fínsku. Podľa údajov Európskej správy o drogách bol UR-144 v roku 2015 jednou z najčastejšie zadržaných syntetických drog. V súčasnosti je UR-144 kontrolovanou látkou v zozname I DEA. Teplota topenia tejto látky je približne 68 °C a teplota varu je približne 426 °C pri tlaku 760 mmHg, rozpustnosť 30 mg/ml v etanole, DMSO a dimetylformamide. Najčastejšie sa používa v zmesi s tabakom a bylinkami, alebo sa podáva perorálne či formou inhalácie v počiatočnej dávke 0,5 - 2 mg. Rozsah dávok je od 2,5 do 20 mg. Syntéza TM*****-indolu (medziproduktu UR-144).
Farmakokinetika, farmakodynamika a klinické účinky.
Metabolizmus UR-144 zahŕňa najmä hydroxyláciu (mono- a di-), desaturovanú dihydroxyláciu, karboxyláciu, oxidačnú defluoráciu (kontroverzné tvrdenie, existuje viac údajov o absencii poslednej z nich). Enzýmy, ktoré sa podieľajú na metabolizme prvej fázy, sú CYP1A2 a CYP2C9 (hlavne CYP3A4) a transformačná cesta sa začína molekulami TM*****. Monohydroxylované metabolity sú najčastejšie v štúdiách in vitro aj in vivo. Vylučujú sa močom buď v nezmenenej forme, alebo vo forme glukoronidových konjugátov. K dnešnému dňu je známych šesť metabolitov: N-pentánový metabolit, N-(5-hydroxypentyl) metabolit, (±)-N-(4-hydroxypentyl) metabolit, N-(2-hydroxypentyl) metabolit, N-(5-hydroxypentyl)-β-D-glukuronid a metabolit N-pentánovej kyseliny degradovanej UR-144.
Vzhľadom na to, že CB1 je lokalizovaný najmä v centrálnom systéme a CB2 je lokalizovaný najmä v bunkách spojených s imunitným systémom (makrofágy, lymfatický systém), po aktivácii CB1 THC alebo SCRA dochádza okrem iného k uvoľňovaniu neurotransmiterov v mnohých inhibičných a excitačných synapsách mozgu, ktoré je sprostredkované prostredníctvom systému G-proteínov. To v konečnom dôsledku vedie k poklesu cAMP a zníženiu aktivity cAMP-dependentných proteínkináz. Štúdie Wileyho dokázali 83-násobnú selektivitu väzby UR-144 na CB2-receptory identifikovaním vytesnenia rádioaktívne označeného agonistu [3H]*****-55,940 z tohto typu receptora, Ki = 28,9 nM, podľa The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Hoci selektivita UR-144 k CB2-receptoru je najmenej 6-krát vyššia, jeho väzbová afinita k CB-1 je 1,4-krát vyššia, ako je afinita THC. Napriek tomu je hodnota Ki UR-144 pre CB1 relatívne nízka (1,4 nM) v porovnaní s jeho analógmi, napr. s JWH-01. V štúdiách na myšiach mal UR-144 účinok závislý od dávky ako úplný agonista týchto receptorov, ktorý bol ľahko blokovaný kanabinoidným antagonistom - rimonabantom. Účinky zahŕňali antinocicepciu, katalepsiu, hypotermiu a inhibíciu lokomočnej aktivity, napríklad lokomočná aktivita u myší bola potlačená v závislosti od času a dávky UR-144 s ID50 7,8 mg/kg. Maximálna koncentrácia látky sa dosiahla 18 - 24 minút od podania. Predpokladá sa, že potenciálna stredná letálna dávka je indikátorom od 0,65 do 2,25 mg/kg, ale neboli vykonané žiadne štúdie. V štúdiách na bunkovej línii ľudských embryonálnych obličiek (HEK-293), ktorá exprimuje receptory CB2, UR-144 preukázal účinky ako úplný agonista, zahŕňajúce mobilizáciu vápenatých iónov s maximálnou molekulárnou odpoveďou až 93 %. Pomocou funkčnej analýzy, ktorá určuje zmenu intracelulárnych hladín CB-1 ([3H]Win55-212-2) a CB-2 agonistov ([3H]*****55-940), UR-144 inhibuje internalizáciu pre oba typy receptorov s ukazovateľmi IC50 = 27,2 a 83,6. To naznačuje 3-násobnú selektivitu voči CB-1 v porovnaní s THC. Pyrolyzovaná forma UR-144 má väčšiu agonistickú aktivitu na receptory CB1 v porovnaní s nepyrolyzovanou formou UR-144, čo naznačuje, že zahrievanie syntetických kanabinoidov, ktoré obsahujú cyklopropylovú časť, počas fajčenia môže viesť k hlbším farmakologickým účinkom na centrálny nervový systém.
Medzi pozitívne žiaduce účinky tejto látky patria práve tie účinky, ktoré sa vyskytujú po užití THC: eufória, mierna relaxácia, veselé správanie, niektoré ilúzie atď. Avšak vzhľadom na skutočnosť, že UR-144 je syntetický kanabinoid (a tiež vzhľadom na jeho farmakodynamiku), má výraznejšie vedľajšie účinky, medzi ktoré patria: kolísanie (trasľavá chôdza), poruchy koordinácie, zvýšený krvný tlak (alebo silný pokles) a pulz, afázia, kŕče, agresívne správanie, pomalé pohyby, začervenanie spojiviek, halucinácie, ospalosť, sopor alebo kóma, zášklby očných viečok, krvácanie z ďasien, mydriáza, dezorientácia, úzkosť a paranoja, depresia (v post-účinkoch); zriedkavo sa vyskytuje depersonalizačný/derealizačný syndróm.
Vzhľadom na skutočnosť, že najčastejším spôsobom podávania UR-144 je fajčenie, identifikácia dávkovania nie je možná. Prostredníctvom analýzy výskumných údajov je však možné urobiť odstupňovanie dávok čistej látky z hľadiska percentuálneho podielu THC a CBD v látke. Takže počiatočná minimálna dávka UR-144, ktorá vyvolá významné a vnímateľné klinické účinky, je 0,05 mg/kg. Tento ukazovateľ sa môže meniť v závislosti od rôznych faktorov a môže dosiahnuť 0,15 mg/kg. Stredné dávky tejto látky majú rozsah od 0,15 do 0,3 mg/kg. Vzhľadom na vysoko rizikový potenciál vedľajších účinkov sa neodporúča podávať vysoké dávky z dôvodu úplnej straty kontroly nad svojím fyzickým a psychickým stavom.
Toxicita.
Podľa údajov Oddelenia excelentnosti biomedicínskych vied a verejného zdravotníctva sa u pacientov užívajúcich UR-144 zaznamenali významné ukazovatele akútnej toxicity vrátane mierneho zvýšenia krvného tlaku (SBP a DBP) a HR, podobne ako sa to deje v dôsledku užívania kanabisu. Nástup účinkov na fungovanie kardiovaskulárneho systému sa začína po 5 - 10 minútach a trvá 1 hodinu. Nízka psychotropná aktivita teda podporuje užívanie vysokých dávok látky, čo môže viesť k potenciálnym akútnym toxickým účinkom: zmätenosť a silné závraty, nevoľnosť a vracanie. Vo všeobecnosti toxické účinky zahŕňajú: tachykardiu, nevoľnosť/vracanie, ospalosť, mydriázu a hypokaliémiu. Menej časté sú príznaky ako zníženie alebo absencia zreníčkového reflexu na svetlo, agitovanosť, závraty, parestézia, afázia, svalové zášklby, generalizované kŕče, myoklónia, hypopnoe s hypoxémiou a aspirácia s akútnym respiračným zlyhaním rôzneho stupňa; väčšina príznakov vymizne sama v priebehu niekoľkých hodín. Existujú aj údaje o prípade akútneho poškodenia obličiek po jednorazovom použití UR-144 vo vysokých dávkach, čo môže naznačovať potenciálnu nefrotoxicitu.
Vzhľadom na to, že CB1 je lokalizovaný najmä v centrálnom systéme a CB2 je lokalizovaný najmä v bunkách spojených s imunitným systémom (makrofágy, lymfatický systém), po aktivácii CB1 THC alebo SCRA dochádza okrem iného k uvoľňovaniu neurotransmiterov v mnohých inhibičných a excitačných synapsách mozgu, ktoré je sprostredkované prostredníctvom systému G-proteínov. To v konečnom dôsledku vedie k poklesu cAMP a zníženiu aktivity cAMP-dependentných proteínkináz. Štúdie Wileyho dokázali 83-násobnú selektivitu väzby UR-144 na CB2-receptory identifikovaním vytesnenia rádioaktívne označeného agonistu [3H]*****-55,940 z tohto typu receptora, Ki = 28,9 nM, podľa The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Hoci selektivita UR-144 k CB2-receptoru je najmenej 6-krát vyššia, jeho väzbová afinita k CB-1 je 1,4-krát vyššia, ako je afinita THC. Napriek tomu je hodnota Ki UR-144 pre CB1 relatívne nízka (1,4 nM) v porovnaní s jeho analógmi, napr. s JWH-01. V štúdiách na myšiach mal UR-144 účinok závislý od dávky ako úplný agonista týchto receptorov, ktorý bol ľahko blokovaný kanabinoidným antagonistom - rimonabantom. Účinky zahŕňali antinocicepciu, katalepsiu, hypotermiu a inhibíciu lokomočnej aktivity, napríklad lokomočná aktivita u myší bola potlačená v závislosti od času a dávky UR-144 s ID50 7,8 mg/kg. Maximálna koncentrácia látky sa dosiahla 18 - 24 minút od podania. Predpokladá sa, že potenciálna stredná letálna dávka je indikátorom od 0,65 do 2,25 mg/kg, ale neboli vykonané žiadne štúdie. V štúdiách na bunkovej línii ľudských embryonálnych obličiek (HEK-293), ktorá exprimuje receptory CB2, UR-144 preukázal účinky ako úplný agonista, zahŕňajúce mobilizáciu vápenatých iónov s maximálnou molekulárnou odpoveďou až 93 %. Pomocou funkčnej analýzy, ktorá určuje zmenu intracelulárnych hladín CB-1 ([3H]Win55-212-2) a CB-2 agonistov ([3H]*****55-940), UR-144 inhibuje internalizáciu pre oba typy receptorov s ukazovateľmi IC50 = 27,2 a 83,6. To naznačuje 3-násobnú selektivitu voči CB-1 v porovnaní s THC. Pyrolyzovaná forma UR-144 má väčšiu agonistickú aktivitu na receptory CB1 v porovnaní s nepyrolyzovanou formou UR-144, čo naznačuje, že zahrievanie syntetických kanabinoidov, ktoré obsahujú cyklopropylovú časť, počas fajčenia môže viesť k hlbším farmakologickým účinkom na centrálny nervový systém.
Medzi pozitívne žiaduce účinky tejto látky patria práve tie účinky, ktoré sa vyskytujú po užití THC: eufória, mierna relaxácia, veselé správanie, niektoré ilúzie atď. Avšak vzhľadom na skutočnosť, že UR-144 je syntetický kanabinoid (a tiež vzhľadom na jeho farmakodynamiku), má výraznejšie vedľajšie účinky, medzi ktoré patria: kolísanie (trasľavá chôdza), poruchy koordinácie, zvýšený krvný tlak (alebo silný pokles) a pulz, afázia, kŕče, agresívne správanie, pomalé pohyby, začervenanie spojiviek, halucinácie, ospalosť, sopor alebo kóma, zášklby očných viečok, krvácanie z ďasien, mydriáza, dezorientácia, úzkosť a paranoja, depresia (v post-účinkoch); zriedkavo sa vyskytuje depersonalizačný/derealizačný syndróm.
Vzhľadom na skutočnosť, že najčastejším spôsobom podávania UR-144 je fajčenie, identifikácia dávkovania nie je možná. Prostredníctvom analýzy výskumných údajov je však možné urobiť odstupňovanie dávok čistej látky z hľadiska percentuálneho podielu THC a CBD v látke. Takže počiatočná minimálna dávka UR-144, ktorá vyvolá významné a vnímateľné klinické účinky, je 0,05 mg/kg. Tento ukazovateľ sa môže meniť v závislosti od rôznych faktorov a môže dosiahnuť 0,15 mg/kg. Stredné dávky tejto látky majú rozsah od 0,15 do 0,3 mg/kg. Vzhľadom na vysoko rizikový potenciál vedľajších účinkov sa neodporúča podávať vysoké dávky z dôvodu úplnej straty kontroly nad svojím fyzickým a psychickým stavom.
Toxicita.
Podľa údajov Oddelenia excelentnosti biomedicínskych vied a verejného zdravotníctva sa u pacientov užívajúcich UR-144 zaznamenali významné ukazovatele akútnej toxicity vrátane mierneho zvýšenia krvného tlaku (SBP a DBP) a HR, podobne ako sa to deje v dôsledku užívania kanabisu. Nástup účinkov na fungovanie kardiovaskulárneho systému sa začína po 5 - 10 minútach a trvá 1 hodinu. Nízka psychotropná aktivita teda podporuje užívanie vysokých dávok látky, čo môže viesť k potenciálnym akútnym toxickým účinkom: zmätenosť a silné závraty, nevoľnosť a vracanie. Vo všeobecnosti toxické účinky zahŕňajú: tachykardiu, nevoľnosť/vracanie, ospalosť, mydriázu a hypokaliémiu. Menej časté sú príznaky ako zníženie alebo absencia zreníčkového reflexu na svetlo, agitovanosť, závraty, parestézia, afázia, svalové zášklby, generalizované kŕče, myoklónia, hypopnoe s hypoxémiou a aspirácia s akútnym respiračným zlyhaním rôzneho stupňa; väčšina príznakov vymizne sama v priebehu niekoľkých hodín. Existujú aj údaje o prípade akútneho poškodenia obličiek po jednorazovom použití UR-144 vo vysokých dávkach, čo môže naznačovať potenciálnu nefrotoxicitu.
Last edited by a moderator: