Syntéza trimeperidínu (Promedol)

[G.Patton]

Úvod

Sililácia (1) zmesou trimetylchlórsilánu a NaI v prítomnosti Et3N v MeCN vedie k vzniku 2-trimetylsilyloxy-3-metyl-1,3-butadiénu (2) vo výťažku 82,3 %. Realizáciou reakcie v roztoku MeCN s prídavkom NaI je možné výrazne zvýšiť výťažok požadovaného silyloxy-diénu (2) v porovnaní s. Zistili sme, že adícia acetaldehydacetalov na (2) v prítomnosti ZnCl2 ako katalyzátora prebieha za podmienok 1,2-dienového systému za vzniku 5-alkoxy-2-metyl-1-hexén-3-ónov (3) vo výťažku 60-68 %. Tieto po reakcii s MeNH2 vo vodno-alkoholovom prostredí ľahko prechádzajú na ketón (4). Bolo zistené, že metoxyderivát (3) ľahko reaguje s MeNH2 za vzniku piperidónu (4) s výťažkom 72 - 80 %. Bol vyvinutý nový zdokonalený trojstupňový spôsob syntézy (4) počnúc metylizopropenylketónom s celkovým výťažkom v 3. stupni 40-44 %.

Vykonávanie adičnej reakcie fenyllitia na 1,2,5-trimetylpiperidón-4 (4) pri -10 °C a -40 °C vedie k zvýšeniu výťažku Promedolu (5) na 45 %, resp. 49 %, ale pri týchto teplotách je množstvo vedľajších reakcií stále pomerne veľké. Pri poklese teploty na -70 °C sa selektivita procesu prudko zvýši, a preto sa zvýši aj výťažok Promedolu (5) až na 87 %. Ďalšie zníženie teploty nevedie k výraznému zvýšeniu výťažku a je obmedzené bodom tuhnutia dietyléteru. Uskutočnenie reakcie pri teplote -70 °C a ekvimolárnom pomere fenyllítia a 1,2,5-trimetylpiperidónu-4 (4) vedie len k miernemu poklesu výťažku Promedolu, čo nepriamo naznačuje takmer úplné potlačenie vedľajších reakcií pri tejto teplote. Relatívne nízky výťažok promedolu pri použití bromidu fenylmagnezia sa vysvetľuje jeho nižšou reaktivitou v porovnaní s fenyllitím.

Zariadenie a sklo.

• 500 ml, 2 l a/alebo 5 l trojhrdlé banky s okrúhlym dnom;
• 50 ml banka v tvare hrušky;
• laboratórny teplomer(-y) (-100 °C až 200 °C) s adaptérom na banky;
• vyhrievané magnetickémiešadlo;
• Bežný lievik;
• filtračný papier;
• Laboratórne váhy (vhodné od 0,1 do 500 g);
• 100 ml kvapkací lievik;
• spätný chladič;
• 1 l Buchnerova banka a lievik;
• 1 l a/alebo 5 l oddeľovacie lieviky;
• 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 kadičky;
• 250 ml, 500 ml a 1000 ml Erlenmeyerove banky;
• Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
• Vákuová destilačná súprava;
• Rotačná odparka;
• Zdroj vákua;
• Indikátorový papier pH;
• Dusíkový alebo argónový balón 10 - 20 l - voliteľné;
• Vodný kúpeľ;
• Dewarov kúpeľ - voliteľný;
• Sklenená tyčinka.

Činidlá.

• 24,3 g (0,16 mólu) jodidu sodného (NaI);
• 16 g (0,12 mólu) metylizopropenylketónu;
• 80 ml acetonitrilu (MeCN);
• 16,3 g (0,16 mólu) teretylamínu (Et3N);
• 17,5 g (0,16 mólu) Me3SiCl;
• ~100 g hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3);
• ~300 ml pentánu;
• ~2 l destilovanej vody;
• ~200 g bezvodého síranu horečnatého (MgSO4);
• ~200 g bezvodý uhličitan draselný (K2CO3) - voliteľné;
• 90 g (1 mol) acetaldehyd dimetylacetalu;
• 295 ml 15 % roztoku bezvodého etylacetátu chloridu zinočnatého (ZnCl2);
• ~ 700 ml dietyléteru (Et2O);
• 5 ml (0,032 molu) 20 % vodný roztok metylamínu (MeNH2);
• 3,5 ml metanolu (MeOH);
• ~250 mL 18% vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (HCl);
• ~ 100 g hydroxidu sodného (NaOH);
• 1100 ml 1 M roztoku fenyllítia v dietyléteri;
• Suchý ľad (tuhý CO2) na dosiahnutie -78 °C - voliteľné;
• 209 g propionylchloridu;
• ~1500 ml benzénu;
• 500 ml 2-propanolu;

1,2,5-trimetyl-4-fenyl-4-piperidopropionát hydrochlorid:
Bod varu: 348,2 °C pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 221 - 222 °C;
Molekulová hmotnosť: 311,847 g/moľ;
Hustota:
Číslo CAS: 125-80-4.

Postup

2-Trimetylsilyloxy-3-metyl-1,3-butadién (2)
V 500 ml trojhrdlovej banke s okrúhlym dnom sa za intenzívneho miešania pridala 24,3 g (0,16 mól) kalcinovaného NaI k zmesi 16 g (0,16 mól) a 0,5 g (0,16 mól) kalcinovaného NaI.12 mol) metylizopropenylketónu (1), 80 ml MeCN a 16,3 g (0,16 mol) Et3N a potom sa po kvapkách pridalo 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl. Reakčná zmes sa miešala 15 min pri teplote 25 °C a potom 1 h pri teplote 70 °C so spätným chladičom, potom sa ochladila a pridalo sa 120 ml nasýteného roztoku NaHCO3. Zrazenina sa odfiltrovala cez Buchnerovu banku a lievik, organická vrstva sa dôkladne extrahovala pentánom, extrakt sa premyl vodou a vysušil nad MgSO4. Po destilácii sa získalo 15,3 g (82,3 %) (2), bp 42°С (20 mm Hg) vo forme pohyblivej bezfarebnej kvapaliny.

5-Metoxy-2-metyl-l-hexén-3-ón (3)
K zmesi 90 g (1 mol) acetaldehyd dimetylacetalu a 295 ml 15 % roztoku ZnCl2 v bezvodom etylacetáte sa počas 40 min po kvapkách pridala 100,3 g (0,66 mólu) (2). Bolo pozorované spontánne zahrievanie zmesi na 35 °C. Reakčná zmes sa miešala 1 h pri 40 °C, potom sa ochladila na 20 °C a ošetrila nasýteným roztokom NaHCO3 (500 ml). Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa dôkladne extrahovala éterom. Spojená organická vrstva a éterové extrakty sa vysušili nad K2CO3 (alebo MgSO4). Po destilácii produktu sa získalo 62 g (68,2 %) 5-metoxy-2-metyl-1-hexén-3-ónu (3), bp 77 С (10 mm Hg).

1,2,5-trimetyi-4-piperidón (4)
Zmes 3,4 g (0,024 mólu) (3), 5 ml 20 % vodného roztoku MeNH2 (0,032 mólu) a 3,5 ml MeOH sa zahrievala v utesnenej ampulke (alebo tesne uzavretej banke) pri 60 °C vo vodnom kúpeli počas 4 h. Potom sa zmes ochladila, okyslila 18 % HCl na kyslú reakciu, MeOH sa odparil v miernom vákuu a reakčná zmes sa extrahovala éterom na odstránenie neutrálnych produktov. Zmes sa potom ochladila a ošetrila pevnou zásadou (NaOH/KOH) a dôkladne extrahovala éterom. Éterový extrakt sa vysušil nad MgSO4. Po destilácii sa získalo 2,4 g (71,2 %) (4), bp 82 С (10 mm Hg).

1,2,5-trimetyl-4-fenyl-4-propionyloxypiperidín hydrochlorid (5)
Molárny pomer 1,2,5-trimetylpiperidónu-4 (4) a fenyllítia je 1:1,1. K 1100 ml 1 M roztoku fenyllítia v dietyléteri sa v inertnej atmosfére pri teplote -70 °C pridá roztok 141 g 1,2,5-trimetylpiperidín-4-ónu (4) v 200 ml suchého dietyléteru. Po 2 hodinách miešania pri -70 °C sa pridá 112 g propionylchloridu, teplota sa zvýši na 20 - 25 °C a mieša sa 1 hodinu. Potom sa reakčná hmota opatrne okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, éterová vrstva sa oddelí, vodná vrstva sa extrahuje benzénom (2 × 100 ml). Do vodnej vrstvy sa pridá 1 l benzénu a alkalizuje sa 20 % roztokom hydroxidu sodného na pH 10 - 11. Benzénová vrstva sa oddelí, vodná vrstva sa extrahuje benzénom (2 × 200 ml). Rozpúšťadlo sa vydestiluje zo spojeného benzénového extraktu, zvyšok sa vydestiluje vo vákuu (1 mm Hg), pričom sa získa frakcia v rozsahu 120 - 148 °C (pri 1 mm Hg). Destilát sa rozpustí v 800 ml benzénu, pridá sa 97 g propionylchloridu a reakčná hmota sa nechá 12 hodín pri izbovej teplote. Vzniknutá zrazenina sa oddelila filtráciou, premyla benzénom, vysušila a rekryštalizovala z 2-propanolu. Získalo sa 271,0 g 1,2,5-trimetyl-4-fenyl-4-propionyloxypiperidín hydrochloridu (5). Výťažok 86,9 %.

Môžete sa rozhodnúť nevytvoriť zníženú teplotu a inertnú atmosféru pre reakciu, ale výťažok reakcie sa zníži (prečítajte si úvod).

 

[1thejew1]

Ak by sme pridali N-fenetil, zlepšila by sa účinnosť, zaujímalo by ma, spomínam si, že som videl veľa zaujímavých chemických látok medzi meperidínom a fentanylmi v janseensových patentoch, len som príliš unavený ATM, aby som si spomenul z hlavy