Rozvoj závislosti od syntetických psychoaktívnych látok je vo väčšine krajín sveta aktuálnym spoločenským problémom, ktorý v súčasnosti nadobudol celonárodný význam. Táto problematika si vyžaduje celosvetovú pozornosť jednak kvôli rýchlemu nárastu počtu ľudí zapojených do užívania psychoaktívnych látok, jednak kvôli dôsledkom asociálneho správania týchto ľudí: páchanie trestnej činnosti, rozvoj rôznych ochorení spôsobených zneužívaním psychoaktívnych látok.
Jednou z týchto psychoaktívnych látok je fajčenie bylinnej zmesi - "spice". Na trhu je dostupná vo forme bylín s aplikovanou chemickou látkou a medzi mladými ľuďmi si rýchlo získala popularitu.
Klasifikácia látok, ktoré sú súčasťou fajčiarskych zmesí:
1. Klasické kanabinoidy - kanabinol, iné chemické zlúčeniny prítomné v konope a štrukturálne príbuzné syntetické analógy, napríklad AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. neklasické kanabinoidy - cyklohexylfenoly alebo 3-arylcyklohexanoly, napríklad *****-55 244, *****-55 940, *****-47 497 (a homológy C6-9);
3. hybridné kanabinoidy - kombinácie štrukturálnych vlastností klasických a neklasických kanabinoidov, napríklad AM-4030;
4. Eikosanoidy - endokanabinoidy, ako je anandamid (AEA) a ich syntetické analógy, napríklad metanandamid (AM-356);
5. Iné. Zahŕňajú iné štrukturálne typy - diarylpyrazoly (napríklad Rimonabant), naftoylpyroly (napríklad JWH-307), naftylmetylindény (napríklad JWH-176) a indazolkarboxamidy (napríklad APINACA).
6. Aminoalkylindoly, ktoré možno ďalej rozdeliť do týchto skupín:
* fenylacetylindoly (JWH-250, JWH-251);
* benzoylindoly (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftylmetylindoly (JWH-184);
* cyklopropoyl-idoly (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoly (AB-001, AM-1248);
* indolové karboxamidy (APICA, STS-135);
* naftoylindoly (napríklad JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Mnohé deriváty a analógy uvedených tried zlúčenín možno syntetizovať väzbou halogénových, alkylových, alkoxylových alebo iných substituentov na jeden z aromatických cyklických systémov.
Účinok klasických kanabinoidov.
Do dnešného dňa sú známe desiatky derivátov tetrahydrokanabinolu, ktoré z hľadiska biologickej aktivity výrazne prevyšujú D8-THC aj D9-THC. Patria k nim JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, ako aj D9-THC-3-dimetylheptyl, kanabinol-3-dimetylheptyl, 1-hydroxy-kanabinol-3-dimetylheptyl, 11-COOH-kanabinol-3-dimetylheptyl. U derivátov D8-THC s rôznymi radikálmi v polohe 3 sa zistila vysoká afinita k receptorom CB1 a výrazná biologická aktivita. Všetky tieto látky majú štruktúru tetrahydrokanabinolu. Vlastnosti HU-210 sú podrobnejšie opísané nižšie.
Je známe, že proces excitácie kanabinoidného receptora zahŕňa jeho interakciu s proteínom viažucim guanínové nukleotidy (G-proteín). Bez takejto interakcie nie je možná následná modulácia transduktorových systémov zapojených do endokanabinoidnej neurotransmisie (adenylátcykláza, mitogénom aktivované proteínkinázy, vápnikové a draslíkové kanály).
Schopnosť kanabinoidných agonistov iniciovať interakciu receptora s G-proteínom sa zvyčajne odhaduje na základe zvýšenia väzby 35S-guanozín-5'-(-tio)-trifosfátu (35S-GTPS). Zistilo sa, že HU-210 zvyšuje väzbu 35S-GTPS na ľudské CB1 receptory exprimované v rôznych bunkových systémoch, pričom v tomto ukazovateli výrazne prevyšuje D9-tetrahydrokanabinol a iné CB1 agonisty. Napríklad pokiaľ ide o receptory prvého podtypu exprimované v bunkách HEK-239, schopnosť HU-210 zvýšiť väzbu 35S-GTPS prevyšovala ukazovateľ pre *****-55940 11 - 17-krát a pre WIN-55212-2 79-krát. Ľudské receptory CB1 boli exprimované v rovnakom bunkovom systéme - v bunkách HEK-239. Účinok HU-210 bol 24-krát vyšší ako účinok *****-55940 a 872-krát vyšší ako účinok WIN-55212-2. V preparátoch synaptických membrán myšieho mozgu C57BL/6 HU-210 stimuloval väzbu 35S-GTPS aktívnejšie v porovnaní s D9-tetrahydrokanabinolom. Prekonal D9-THC 28-krát, *****-55940 2-krát, WIN-55212-2 59-krát, JWH-073 12-krát. Treba mať na pamäti, že zlúčeniny *****-55940 a WIN-55212-2 sa vyznačujú vysokou biologickou aktivitou voči kanabinoidným systémom a sú široko používané vo vedeckom výskume ako účinní agonisti CB1 receptorov.
Inhibícia aktivity adenylátcyklázy stimulovanej kanabinoidmi sa považuje za dôležitý neurochemický ekvivalent ich farmakologických účinkov. HU-210 bol v tomto ukazovateli lepší ako kanabinoidy *****-55940, anandamid, WIN-55212-2 a D9-THC, čo tiež naznačuje vysoký biologický potenciál látky. IC50 D9-tetrahydrokanabinolu voči adenylátcykláze (vyjadrenej v bunkách CHO) tak bola 16,51,2 nM, pričom v prípade HU-210 bola 0,1970,012 nM.
Z uvedeného vyplýva, že klasické kanabinoidy zo zoznamu 1 HU-210 majú výraznú afinitu k receptorom CB1, pričom v tomto ukazovateli prevyšujú D9-THC. To naznačuje, že skúmaná psychoaktívna látka má výraznú biologickú aktivitu a značný návykový potenciál, pretože v prípade kanabinoidných agonistov, rovnako ako v prípade agonistov iných receptorov, sa pozoruje priama úmera medzi afinitou k receptorom a závažnosťou biologických účinkov. V pokusoch na myšiach HU-210 prekonal D9-tetrahydrokanabinol v schopnosti inhibovať SDA 2900-krát, v hypotermickom pôsobení 900-krát, v antinociceptívnej aktivite 240-krát.
Vysoký návykový potenciál HU-210 sa odhalil v prvých rokoch po jeho syntéze. V diskriminačnom teste na samcoch potkanov Sprague-Dowley a holuboch prevyšovala návyková aktivita HU-210 rovnaký ukazovateľ pre D9-THC 66-, resp. 80-násobne. V štúdiách využívajúcich metódu učenia sa rozlišovať (diskriminovať) látky bol návykový potenciál HU-210 mnohonásobne vyšší ako návykový potenciál vysokoafinitných agonistov CB1 *****-55940 a BAY 38-7271 a desaťnásobne vyšší v porovnaní s D9-tetrahydrokanabinolom.
Účinok neklasických kanabinoidov.
V histórii skúmania vlastností *****-47497 existujú dve etapy. Najprv sa zistila vysoká biologická účinnosť tejto drogy vrátane výrazného návykového potenciálu. Predpokladá sa, že farmakologická aktivita látky je približne 10-krát vyššia ako aktivita D9-tetrahydrokanabinolu. Neskôr, keď boli zavedené nové ligandy CB1 - a CB2-receptorov, sa začali objavovať informácie o vysokej afinite kanabinoidných receptorov prvého podtypu k *****-47497 a jeho homológom. Ako sa ukazuje, najväčšia afinita sa zistila pri *****-47497 a *****-47497-C8.
V štúdii sa najprv vyhodnotili behaviorálne ekvivalenty pri expozícii *****-47497. Antinociceptívny potenciál látky u hlodavcov (použili sa metódy stláčania základne chvosta, test švihnutia chvostom atď.) bol porovnateľný s morfínom a niekoľkonásobne prevyšoval D9-tetrahydrokanabinol. Látka *****-47497 sa ukázala byť oveľa účinnejšia pri testovaní inhibície spontánnej motorickej aktivity u hlodavcov, oslabenia konvulzívnej aktivity (elektrokonvulzívny šok), hypotermického účinku a vyvolania ataxie u psov v porovnaní s D9-THC. Návykový potenciál (podľa výsledkov diskriminačnej metódy u potkanov) bol tiež oveľa vyšší ako ukazovateľ D9-tetrahydrokanabinolu.
*****-55940, homológ, ktorý má v polohe 4 cyklohexánového kruhu namiesto propanolu n-butanol, vykazuje vysokú biologickú aktivitu. Afinita tejto zlúčeniny je mnohonásobne vyššia ako zodpovedajúci indikátor *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM) a analgetická aktivita (hodnotená testom krútenia na myšiach) bola viac ako 4-násobne vyššia v porovnaní s podobným účinkom *****-47497. Antinociceptívny účinok ďalšieho homológu, ktorý má v polohe 4 propylcyklohexán, je viac ako 6-krát vyšší ako účinok *****-47497 a Ki bol 1,30 ± 0,57 nM. Keď sa zmenila štruktúra molekuly *****-55940 nahradením cyklohexánového kruhu cykloheptánom, zvýšila sa afinita k receptorom CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) a analgetická aktivita (16-krát).
Aminoalkylindoly, indolylnaftylmetány, indény, pyroly a iné kanabinoidy.
Prvá syntéza predchodcu aminoalkylindolov WIN-55212-2 sa uskutočnila v roku 1991. Potom sa zistila vysoká biologická aktivita WIN-55212-2 (v rádioligandových štúdiách a v experimentoch na izolovaných orgánoch) a preukázal sa aj jeho návykový potenciál (metóda tréningu diskriminácie). WIN-55212-2 našiel široké uplatnenie ako farmakologická sonda kanabinoidných receptorov. Úspešne sa používa aj ako rádiový ligand (3H-WIN-55212-2).
Agonistickú aktivitu aminoalkylindolov možno odhadnúť na základe zvýšenia špecifickej väzby 35S-Gtp na membrány mozgu hlodavcov. Ukázalo sa, že JWH-073 zvýšil väzbu analógu GTP na synaptické membrány myšieho mozgu o 59 % oproti základnej úrovni, pričom EC50 = 34 nM. V prípade D9-THC boli príslušné hodnoty 40 % a 81 nM. Agonistická účinnosť ostatných látok bola výrazne vyššia: pre HU- 210 bol maximálny zisk 110 % pri ES50 = 2,9 nM; rovnaké ukazovatele pre *****-55940 - 120 % a 6,1 nM; pre *****-55244 -120 % a 0,12 nM. Pri použití myších cerebelárnych membrán ako biologického materiálu bola väzbová aktivita JWH-073 35S-GTPgS nižšia: maximálny nárast dosiahol 53 %, ES50 = 490 nM. Zodpovedajúce hodnoty pre *****-55940 boli 134 % a 20 nM; pre D9-THC - 54 % a 260 nM.
Účinky skupín "nových kanabinoidov" na aktivitu adenylátcyklázy možno demonštrovať na príklade JWH-018. V štúdii bol účinok kanabinoidov na schopnosť inhibovať aktivitu adenylátcyklázy stimulovanú forskolínom (hodnoty v nM; ľudské receptory CB1 a adenylátcykláza sú koexprimované v bunkách CHO) nasledovný: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Medzi látkami posudzovaných skupín sú látky s vysokou afinitou ku kanabinoidným receptorom. Napríklad zlúčenina JWH-048 mala 4-krát vyššiu afinitu k CB1-receptorom ako D9-THK a v schopnosti meniť vegetatívne a behaviorálne ukazovatele (inhibícia SDA, antinociceptívny účinok, hypotermický účinok) nebola horšia ako alkaloid kanabisu. Vysoká afinita k receptorom CB1 sa zistila aj u JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 a JWH-262. Ich konštanty inhibície špecifickej väzby CB1 ligandu 3H-*****-55940 so synaptickými membránami mozgu hlodavcov boli 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM a 28 ± 3 nM.
Podobný ukazovateľ pre D9-tetrahydrokanabinol bol 41 ± 2 nM. Aminoalkylindol JWH-398 (1-pentyl-3-(4-chlór-1-naftol)indol bol izolovaný z fajčiarskych zmesí. Afinita tejto látky k receptorom CB1 je vysoká (Ki = 2,3 nM).
1-pentyl-3-fenylacetylindoly (neobsahujú naftalénový radikál) mali lepšiu afinitu k receptorom CB1 ako D9-tetrahydrokanabinol: JWH - 203-5,1-krát; JWH - 204-3,2-krát; JWH - 249-4,9-krát; JWH - 250-3,7-krát; JWH - 251-1,4-krát; JWH - 252-1,8-krát; JWH - 302-2,4-krát; JWH - 305-2,7-krát; JWH - 306-1,6-krát; JWH - 311-1,8-krát.
BAY 38-7271, zlúčenina syntetizovaná v laboratóriu nemeckej spoločnosti Bayer AG, má vysokú afinitu k receptorom prvého podtypu. Hodnoty disociačnej konštanty 3H-BAY 38-7271 v rádioligandových experimentoch so synaptickými membránami potkaních a ľudských mozgov, ako aj s klonovanými ľudskými receptormi CB1 sa pohybovali v rozmedzí 1,84 - 2,91 nM. V paralelnej sérii experimentov sa podobné hodnoty získali pre všeobecne uznávaný ligand 3H-*****-55940. BAY 38-7271 z hľadiska agonistickej účinnosti (hodnotenej podľa stupňa zvýšenia väzby 35S-Gtp na synaptické membrány ľudskej mozgovej kôry a celého mozgu potkanov) mnohonásobne prevyšoval D9-tetrahydrokanabinol. Biologická aktivita BAY 38-7271 (schopnosť vyvolať hypotermiu u potkanov po int*****ritoneálnej alebo intravenóznej injekcii) je definovaná ako nižšia v porovnaní s rovnakým ukazovateľom pre HU-210, ale bola porovnateľná s *****-55940 a WIN-55212-2. Za podobných experimentálnych podmienok bol v porovnaní s BAY 38-7271 z hľadiska hypotermickej aktivity výrazne nižší. Návykový potenciál BAY 38-7271 sa hodnotil na potkanoch pomocou metódy rozlišovania (diskriminácie) látok, bol nižší v porovnaní s podobnými ukazovateľmi pre HU-210 a *****-55940, ale bol desaťkrát vyšší ako zodpovedajúci parameter pre D9-tetrahydrokanabinol. Všetkým uvedeným behaviorálnym ekvivalentom kanabinoidov zabránili antagonisty CB1-receptorov rimonabant (SR-141716A). To naznačuje, že návykové účinky sa realizujú prostredníctvom receptorov prvého podtypu.
Klinické aspekty účinku na organizmus.
Receptory CB1 patria do rodiny receptorov viazaných na G-proteín a sú široko rozšírené v oblastiach mozgu, ktorých funkcie sú spojené s kontrolou motorickej aktivity, kognitívnych funkcií, emocionálnych reakcií, motivovaného správania a homeostázy. Pokiaľ ide o psychoaktívny účinok, najdôležitejšie sú ligandy kanabinoidných receptorov prvého podtypu. Ich aktivácia je reprezentovaná eufóriou, sedáciou, znížením spontánnej motorickej aktivity(SDA), antinociceptívnymi účinkami, hypotermiou, katalepsiou. Kombinácia týchto behaviorálnych a fyziologických ekvivalentov tvorí základ návykového potenciálu kanabinoidov. Ak hovoríme o vplyve na duševný stav človeka, môžeme k tomuto zoznamu pridať aj halucinogénny účinok.
Receptory CB2 sa nachádzajú najmä v imunitných bunkách, a to v centrálnom nervovom systéme aj mimo neho. Fungovanie týchto receptorov zahŕňa moduláciu emisie cytokínov a migrácie imunitných buniek. V mozgu sú receptory CB2 prítomné v mikrogliach, krvných cievach a niektorých neurónoch.
Psychoaktívne látky, ktoré sú súčasťou zloženia "korenia", majú silný účinok na väčšinu telesných systémov. Poškodenie mozgu je najvýraznejšie. Fajčenie kompozície vedie k akútnemu spazmu mozgových ciev - deje sa tak reflexne s cieľom znížiť prestup toxických látok do mozgového tkaniva. Zúženie ciev vedie k hypoxii, zníženej životaschopnosti mozgových buniek a ich smrti.
Aj fajčenie zmesí má veľký vplyv na centrálny nervový systém. Účinok zložiek dymu na centrálny nervový systém spôsobuje závislosť od fajčiarskeho "korenia". V dôsledku toho sa môžu prejaviť rôzne reakcie: stav eufórie, nevyvolaná hystéria alebo výbuchy smiechu, poruchy koordinácie a orientácie, zrakové a sluchové halucinácie, absolútna strata schopnosti ovládať svoje správanie. Všetky tieto reakcie centrálneho nervového systému už pri svojom prejave ohrozujú ľudský život. Existuje obrovské množstvo prípadov, keď ľudia pod vplyvom drog pozostávajúcich z týchto zmesí skočili z posledného poschodia výškovej budovy alebo plávali v ľadovej vode.
Pri pravidelnom fajčení "spice" dochádza k nezvratným poruchám centrálneho nervového systému. Môžu sa vyskytnúť pretrvávajúce poruchy pozornosti, oslabenie pamäti a zníženie inteligencie, sklon k depresiám a samovraždám. Fajčiari "spice" majú okrem iného veľmi vysoké riziko, že sa stanú invalidmi v dôsledku závažných poškodení centrálneho nervového systému.
Ak sú v dyme prítomné toxické látky, môžu sa objaviť toxické reakcie - nevoľnosť a zvracanie, zrýchlený tep a vysoký krvný tlak, kŕče a kŕče, mdloby a kóma. Ťažkosti pri odstraňovaní následkov fajčenia korenených zmesí spočívajú v tom, že v mnohých prípadoch sa pri testoch v krvi pacientov nezistia omamné látky, čo výrazne komplikuje diagnostiku a vhodnú liečbu. Systematické užívanie takýchto fajčiarskych zmesí vyvoláva fyzickú a psychickú adaptáciu. V dôsledku toho abstinenčný syndróm spôsobuje také príznaky, ako sú bolesti tela, nevoľnosť, horúčka. Fajčenie zmesi vedie aj k psychickej poruche. Ohrozená je pamäť, duševná činnosť a pozornosť. Podľa ďalších klinických pozorovaní má dlhodobé užívanie "spice" negatívny vplyv na pečeň, *****uálny a kardiovaskulárny systém. Fajčenie "spice" tiež ovplyvňuje erekciu, spomaľuje pohyblivosť spermií a u žien narúša menštruačný cyklus. Dlhodobé užívanie syntetických kanabinoidov ako súčasti fajčiarskych zmesí môže vyvolať vznik rakoviny a duševných porúch.
Veľmi trpí aj pečeň. Jej bunky sú vystavené škodlivým účinkom toxických zložiek korenia, čo je obzvlášť nebezpečné v prípade predávkovania, ktoré nie je zriedkavé. Niektoré škodlivé látky sú neutralizované pečeňovými bunkami a veľké množstvo buniek pri tom odumiera; a zvyšok látok sa roznáša v krvi po tele. Účinok na vylučovací systém sa vo veľkej miere prejavuje poškodením obličiek. Keď sa zvyšky toxických látok vylučujú močom, poškodzuje sa parenchým obličiek a vzniká skleróza (náhrada spojivovým tkanivom). Účinné látky fajčiarskych zmesí sa pri vdychovaní dostávajú do tela cez pľúca spolu s dymom. Väčšina látok prechádza cez steny pľúcnych kapilár, dostáva sa takmer voľne do krvného obehu a šíri sa do celého tela.
Pri sledovaní zloženia fajčiarskych zmesí sa teda zistilo, že všetky typy syntetických kanabioidov majú rôzne účinky na receptory organizmu, takže nie je možné povedať, kedy dôjde k predávkovaniu. Psychoaktívne látky, ktoré sú súčasťou" korenia ", ovplyvňujú kanabinoidné receptory - CB1 a CB2, ktoré patria do endokanabinoidného signalizačného systému. Navyše v závislosti od zloženia zmesi je účinok rôzny. Napríklad zlúčenina O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrokanabinol, ktorá má vysokú afinitu ku kanabinoidným receptorom prvého podtypu a má agonistickú aktivitu v experimentoch in vitro, bola minimálne aktívna v experimentoch na myšiach (hodnotenie sedatívneho, antinociceptívneho, kataleptogénneho a hypotermického účinku). Kanabinoid 3-(1', 1' - dimetyletyl)-D8-THC patrí k vysokoafinitným ligandom CB1-receptorov (afinitou 3-násobne prevyšuje D9-THC), ale nemá biologickú aktivitu. Pri pravidelnom užívaní "spice" trpí celý organizmus. Narušené sú funkcie pečene, utlmené sú funkcie centrálneho nervového systému, trpia aj orgány vylučovacieho a dýchacieho systému.
Jednou z týchto psychoaktívnych látok je fajčenie bylinnej zmesi - "spice". Na trhu je dostupná vo forme bylín s aplikovanou chemickou látkou a medzi mladými ľuďmi si rýchlo získala popularitu.
Klasifikácia látok, ktoré sú súčasťou fajčiarskych zmesí:
1. Klasické kanabinoidy - kanabinol, iné chemické zlúčeniny prítomné v konope a štrukturálne príbuzné syntetické analógy, napríklad AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. neklasické kanabinoidy - cyklohexylfenoly alebo 3-arylcyklohexanoly, napríklad *****-55 244, *****-55 940, *****-47 497 (a homológy C6-9);
3. hybridné kanabinoidy - kombinácie štrukturálnych vlastností klasických a neklasických kanabinoidov, napríklad AM-4030;
4. Eikosanoidy - endokanabinoidy, ako je anandamid (AEA) a ich syntetické analógy, napríklad metanandamid (AM-356);
5. Iné. Zahŕňajú iné štrukturálne typy - diarylpyrazoly (napríklad Rimonabant), naftoylpyroly (napríklad JWH-307), naftylmetylindény (napríklad JWH-176) a indazolkarboxamidy (napríklad APINACA).
6. Aminoalkylindoly, ktoré možno ďalej rozdeliť do týchto skupín:
* fenylacetylindoly (JWH-250, JWH-251);
* benzoylindoly (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftylmetylindoly (JWH-184);
* cyklopropoyl-idoly (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoly (AB-001, AM-1248);
* indolové karboxamidy (APICA, STS-135);
* naftoylindoly (napríklad JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Mnohé deriváty a analógy uvedených tried zlúčenín možno syntetizovať väzbou halogénových, alkylových, alkoxylových alebo iných substituentov na jeden z aromatických cyklických systémov.
Účinok klasických kanabinoidov.
Do dnešného dňa sú známe desiatky derivátov tetrahydrokanabinolu, ktoré z hľadiska biologickej aktivity výrazne prevyšujú D8-THC aj D9-THC. Patria k nim JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, ako aj D9-THC-3-dimetylheptyl, kanabinol-3-dimetylheptyl, 1-hydroxy-kanabinol-3-dimetylheptyl, 11-COOH-kanabinol-3-dimetylheptyl. U derivátov D8-THC s rôznymi radikálmi v polohe 3 sa zistila vysoká afinita k receptorom CB1 a výrazná biologická aktivita. Všetky tieto látky majú štruktúru tetrahydrokanabinolu. Vlastnosti HU-210 sú podrobnejšie opísané nižšie.
Je známe, že proces excitácie kanabinoidného receptora zahŕňa jeho interakciu s proteínom viažucim guanínové nukleotidy (G-proteín). Bez takejto interakcie nie je možná následná modulácia transduktorových systémov zapojených do endokanabinoidnej neurotransmisie (adenylátcykláza, mitogénom aktivované proteínkinázy, vápnikové a draslíkové kanály).
Schopnosť kanabinoidných agonistov iniciovať interakciu receptora s G-proteínom sa zvyčajne odhaduje na základe zvýšenia väzby 35S-guanozín-5'-(-tio)-trifosfátu (35S-GTPS). Zistilo sa, že HU-210 zvyšuje väzbu 35S-GTPS na ľudské CB1 receptory exprimované v rôznych bunkových systémoch, pričom v tomto ukazovateli výrazne prevyšuje D9-tetrahydrokanabinol a iné CB1 agonisty. Napríklad pokiaľ ide o receptory prvého podtypu exprimované v bunkách HEK-239, schopnosť HU-210 zvýšiť väzbu 35S-GTPS prevyšovala ukazovateľ pre *****-55940 11 - 17-krát a pre WIN-55212-2 79-krát. Ľudské receptory CB1 boli exprimované v rovnakom bunkovom systéme - v bunkách HEK-239. Účinok HU-210 bol 24-krát vyšší ako účinok *****-55940 a 872-krát vyšší ako účinok WIN-55212-2. V preparátoch synaptických membrán myšieho mozgu C57BL/6 HU-210 stimuloval väzbu 35S-GTPS aktívnejšie v porovnaní s D9-tetrahydrokanabinolom. Prekonal D9-THC 28-krát, *****-55940 2-krát, WIN-55212-2 59-krát, JWH-073 12-krát. Treba mať na pamäti, že zlúčeniny *****-55940 a WIN-55212-2 sa vyznačujú vysokou biologickou aktivitou voči kanabinoidným systémom a sú široko používané vo vedeckom výskume ako účinní agonisti CB1 receptorov.
Inhibícia aktivity adenylátcyklázy stimulovanej kanabinoidmi sa považuje za dôležitý neurochemický ekvivalent ich farmakologických účinkov. HU-210 bol v tomto ukazovateli lepší ako kanabinoidy *****-55940, anandamid, WIN-55212-2 a D9-THC, čo tiež naznačuje vysoký biologický potenciál látky. IC50 D9-tetrahydrokanabinolu voči adenylátcykláze (vyjadrenej v bunkách CHO) tak bola 16,51,2 nM, pričom v prípade HU-210 bola 0,1970,012 nM.
Z uvedeného vyplýva, že klasické kanabinoidy zo zoznamu 1 HU-210 majú výraznú afinitu k receptorom CB1, pričom v tomto ukazovateli prevyšujú D9-THC. To naznačuje, že skúmaná psychoaktívna látka má výraznú biologickú aktivitu a značný návykový potenciál, pretože v prípade kanabinoidných agonistov, rovnako ako v prípade agonistov iných receptorov, sa pozoruje priama úmera medzi afinitou k receptorom a závažnosťou biologických účinkov. V pokusoch na myšiach HU-210 prekonal D9-tetrahydrokanabinol v schopnosti inhibovať SDA 2900-krát, v hypotermickom pôsobení 900-krát, v antinociceptívnej aktivite 240-krát.
Vysoký návykový potenciál HU-210 sa odhalil v prvých rokoch po jeho syntéze. V diskriminačnom teste na samcoch potkanov Sprague-Dowley a holuboch prevyšovala návyková aktivita HU-210 rovnaký ukazovateľ pre D9-THC 66-, resp. 80-násobne. V štúdiách využívajúcich metódu učenia sa rozlišovať (diskriminovať) látky bol návykový potenciál HU-210 mnohonásobne vyšší ako návykový potenciál vysokoafinitných agonistov CB1 *****-55940 a BAY 38-7271 a desaťnásobne vyšší v porovnaní s D9-tetrahydrokanabinolom.
Účinok neklasických kanabinoidov.
V histórii skúmania vlastností *****-47497 existujú dve etapy. Najprv sa zistila vysoká biologická účinnosť tejto drogy vrátane výrazného návykového potenciálu. Predpokladá sa, že farmakologická aktivita látky je približne 10-krát vyššia ako aktivita D9-tetrahydrokanabinolu. Neskôr, keď boli zavedené nové ligandy CB1 - a CB2-receptorov, sa začali objavovať informácie o vysokej afinite kanabinoidných receptorov prvého podtypu k *****-47497 a jeho homológom. Ako sa ukazuje, najväčšia afinita sa zistila pri *****-47497 a *****-47497-C8.
V štúdii sa najprv vyhodnotili behaviorálne ekvivalenty pri expozícii *****-47497. Antinociceptívny potenciál látky u hlodavcov (použili sa metódy stláčania základne chvosta, test švihnutia chvostom atď.) bol porovnateľný s morfínom a niekoľkonásobne prevyšoval D9-tetrahydrokanabinol. Látka *****-47497 sa ukázala byť oveľa účinnejšia pri testovaní inhibície spontánnej motorickej aktivity u hlodavcov, oslabenia konvulzívnej aktivity (elektrokonvulzívny šok), hypotermického účinku a vyvolania ataxie u psov v porovnaní s D9-THC. Návykový potenciál (podľa výsledkov diskriminačnej metódy u potkanov) bol tiež oveľa vyšší ako ukazovateľ D9-tetrahydrokanabinolu.
*****-55940, homológ, ktorý má v polohe 4 cyklohexánového kruhu namiesto propanolu n-butanol, vykazuje vysokú biologickú aktivitu. Afinita tejto zlúčeniny je mnohonásobne vyššia ako zodpovedajúci indikátor *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM) a analgetická aktivita (hodnotená testom krútenia na myšiach) bola viac ako 4-násobne vyššia v porovnaní s podobným účinkom *****-47497. Antinociceptívny účinok ďalšieho homológu, ktorý má v polohe 4 propylcyklohexán, je viac ako 6-krát vyšší ako účinok *****-47497 a Ki bol 1,30 ± 0,57 nM. Keď sa zmenila štruktúra molekuly *****-55940 nahradením cyklohexánového kruhu cykloheptánom, zvýšila sa afinita k receptorom CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) a analgetická aktivita (16-krát).
Aminoalkylindoly, indolylnaftylmetány, indény, pyroly a iné kanabinoidy.
Prvá syntéza predchodcu aminoalkylindolov WIN-55212-2 sa uskutočnila v roku 1991. Potom sa zistila vysoká biologická aktivita WIN-55212-2 (v rádioligandových štúdiách a v experimentoch na izolovaných orgánoch) a preukázal sa aj jeho návykový potenciál (metóda tréningu diskriminácie). WIN-55212-2 našiel široké uplatnenie ako farmakologická sonda kanabinoidných receptorov. Úspešne sa používa aj ako rádiový ligand (3H-WIN-55212-2).
Agonistickú aktivitu aminoalkylindolov možno odhadnúť na základe zvýšenia špecifickej väzby 35S-Gtp na membrány mozgu hlodavcov. Ukázalo sa, že JWH-073 zvýšil väzbu analógu GTP na synaptické membrány myšieho mozgu o 59 % oproti základnej úrovni, pričom EC50 = 34 nM. V prípade D9-THC boli príslušné hodnoty 40 % a 81 nM. Agonistická účinnosť ostatných látok bola výrazne vyššia: pre HU- 210 bol maximálny zisk 110 % pri ES50 = 2,9 nM; rovnaké ukazovatele pre *****-55940 - 120 % a 6,1 nM; pre *****-55244 -120 % a 0,12 nM. Pri použití myších cerebelárnych membrán ako biologického materiálu bola väzbová aktivita JWH-073 35S-GTPgS nižšia: maximálny nárast dosiahol 53 %, ES50 = 490 nM. Zodpovedajúce hodnoty pre *****-55940 boli 134 % a 20 nM; pre D9-THC - 54 % a 260 nM.
Účinky skupín "nových kanabinoidov" na aktivitu adenylátcyklázy možno demonštrovať na príklade JWH-018. V štúdii bol účinok kanabinoidov na schopnosť inhibovať aktivitu adenylátcyklázy stimulovanú forskolínom (hodnoty v nM; ľudské receptory CB1 a adenylátcykláza sú koexprimované v bunkách CHO) nasledovný: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Medzi látkami posudzovaných skupín sú látky s vysokou afinitou ku kanabinoidným receptorom. Napríklad zlúčenina JWH-048 mala 4-krát vyššiu afinitu k CB1-receptorom ako D9-THK a v schopnosti meniť vegetatívne a behaviorálne ukazovatele (inhibícia SDA, antinociceptívny účinok, hypotermický účinok) nebola horšia ako alkaloid kanabisu. Vysoká afinita k receptorom CB1 sa zistila aj u JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 a JWH-262. Ich konštanty inhibície špecifickej väzby CB1 ligandu 3H-*****-55940 so synaptickými membránami mozgu hlodavcov boli 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM a 28 ± 3 nM.
Podobný ukazovateľ pre D9-tetrahydrokanabinol bol 41 ± 2 nM. Aminoalkylindol JWH-398 (1-pentyl-3-(4-chlór-1-naftol)indol bol izolovaný z fajčiarskych zmesí. Afinita tejto látky k receptorom CB1 je vysoká (Ki = 2,3 nM).
1-pentyl-3-fenylacetylindoly (neobsahujú naftalénový radikál) mali lepšiu afinitu k receptorom CB1 ako D9-tetrahydrokanabinol: JWH - 203-5,1-krát; JWH - 204-3,2-krát; JWH - 249-4,9-krát; JWH - 250-3,7-krát; JWH - 251-1,4-krát; JWH - 252-1,8-krát; JWH - 302-2,4-krát; JWH - 305-2,7-krát; JWH - 306-1,6-krát; JWH - 311-1,8-krát.
BAY 38-7271, zlúčenina syntetizovaná v laboratóriu nemeckej spoločnosti Bayer AG, má vysokú afinitu k receptorom prvého podtypu. Hodnoty disociačnej konštanty 3H-BAY 38-7271 v rádioligandových experimentoch so synaptickými membránami potkaních a ľudských mozgov, ako aj s klonovanými ľudskými receptormi CB1 sa pohybovali v rozmedzí 1,84 - 2,91 nM. V paralelnej sérii experimentov sa podobné hodnoty získali pre všeobecne uznávaný ligand 3H-*****-55940. BAY 38-7271 z hľadiska agonistickej účinnosti (hodnotenej podľa stupňa zvýšenia väzby 35S-Gtp na synaptické membrány ľudskej mozgovej kôry a celého mozgu potkanov) mnohonásobne prevyšoval D9-tetrahydrokanabinol. Biologická aktivita BAY 38-7271 (schopnosť vyvolať hypotermiu u potkanov po int*****ritoneálnej alebo intravenóznej injekcii) je definovaná ako nižšia v porovnaní s rovnakým ukazovateľom pre HU-210, ale bola porovnateľná s *****-55940 a WIN-55212-2. Za podobných experimentálnych podmienok bol v porovnaní s BAY 38-7271 z hľadiska hypotermickej aktivity výrazne nižší. Návykový potenciál BAY 38-7271 sa hodnotil na potkanoch pomocou metódy rozlišovania (diskriminácie) látok, bol nižší v porovnaní s podobnými ukazovateľmi pre HU-210 a *****-55940, ale bol desaťkrát vyšší ako zodpovedajúci parameter pre D9-tetrahydrokanabinol. Všetkým uvedeným behaviorálnym ekvivalentom kanabinoidov zabránili antagonisty CB1-receptorov rimonabant (SR-141716A). To naznačuje, že návykové účinky sa realizujú prostredníctvom receptorov prvého podtypu.
Klinické aspekty účinku na organizmus.
Receptory CB1 patria do rodiny receptorov viazaných na G-proteín a sú široko rozšírené v oblastiach mozgu, ktorých funkcie sú spojené s kontrolou motorickej aktivity, kognitívnych funkcií, emocionálnych reakcií, motivovaného správania a homeostázy. Pokiaľ ide o psychoaktívny účinok, najdôležitejšie sú ligandy kanabinoidných receptorov prvého podtypu. Ich aktivácia je reprezentovaná eufóriou, sedáciou, znížením spontánnej motorickej aktivity(SDA), antinociceptívnymi účinkami, hypotermiou, katalepsiou. Kombinácia týchto behaviorálnych a fyziologických ekvivalentov tvorí základ návykového potenciálu kanabinoidov. Ak hovoríme o vplyve na duševný stav človeka, môžeme k tomuto zoznamu pridať aj halucinogénny účinok.
Receptory CB2 sa nachádzajú najmä v imunitných bunkách, a to v centrálnom nervovom systéme aj mimo neho. Fungovanie týchto receptorov zahŕňa moduláciu emisie cytokínov a migrácie imunitných buniek. V mozgu sú receptory CB2 prítomné v mikrogliach, krvných cievach a niektorých neurónoch.
Psychoaktívne látky, ktoré sú súčasťou zloženia "korenia", majú silný účinok na väčšinu telesných systémov. Poškodenie mozgu je najvýraznejšie. Fajčenie kompozície vedie k akútnemu spazmu mozgových ciev - deje sa tak reflexne s cieľom znížiť prestup toxických látok do mozgového tkaniva. Zúženie ciev vedie k hypoxii, zníženej životaschopnosti mozgových buniek a ich smrti.
Aj fajčenie zmesí má veľký vplyv na centrálny nervový systém. Účinok zložiek dymu na centrálny nervový systém spôsobuje závislosť od fajčiarskeho "korenia". V dôsledku toho sa môžu prejaviť rôzne reakcie: stav eufórie, nevyvolaná hystéria alebo výbuchy smiechu, poruchy koordinácie a orientácie, zrakové a sluchové halucinácie, absolútna strata schopnosti ovládať svoje správanie. Všetky tieto reakcie centrálneho nervového systému už pri svojom prejave ohrozujú ľudský život. Existuje obrovské množstvo prípadov, keď ľudia pod vplyvom drog pozostávajúcich z týchto zmesí skočili z posledného poschodia výškovej budovy alebo plávali v ľadovej vode.
Pri pravidelnom fajčení "spice" dochádza k nezvratným poruchám centrálneho nervového systému. Môžu sa vyskytnúť pretrvávajúce poruchy pozornosti, oslabenie pamäti a zníženie inteligencie, sklon k depresiám a samovraždám. Fajčiari "spice" majú okrem iného veľmi vysoké riziko, že sa stanú invalidmi v dôsledku závažných poškodení centrálneho nervového systému.
Ak sú v dyme prítomné toxické látky, môžu sa objaviť toxické reakcie - nevoľnosť a zvracanie, zrýchlený tep a vysoký krvný tlak, kŕče a kŕče, mdloby a kóma. Ťažkosti pri odstraňovaní následkov fajčenia korenených zmesí spočívajú v tom, že v mnohých prípadoch sa pri testoch v krvi pacientov nezistia omamné látky, čo výrazne komplikuje diagnostiku a vhodnú liečbu. Systematické užívanie takýchto fajčiarskych zmesí vyvoláva fyzickú a psychickú adaptáciu. V dôsledku toho abstinenčný syndróm spôsobuje také príznaky, ako sú bolesti tela, nevoľnosť, horúčka. Fajčenie zmesi vedie aj k psychickej poruche. Ohrozená je pamäť, duševná činnosť a pozornosť. Podľa ďalších klinických pozorovaní má dlhodobé užívanie "spice" negatívny vplyv na pečeň, *****uálny a kardiovaskulárny systém. Fajčenie "spice" tiež ovplyvňuje erekciu, spomaľuje pohyblivosť spermií a u žien narúša menštruačný cyklus. Dlhodobé užívanie syntetických kanabinoidov ako súčasti fajčiarskych zmesí môže vyvolať vznik rakoviny a duševných porúch.
Veľmi trpí aj pečeň. Jej bunky sú vystavené škodlivým účinkom toxických zložiek korenia, čo je obzvlášť nebezpečné v prípade predávkovania, ktoré nie je zriedkavé. Niektoré škodlivé látky sú neutralizované pečeňovými bunkami a veľké množstvo buniek pri tom odumiera; a zvyšok látok sa roznáša v krvi po tele. Účinok na vylučovací systém sa vo veľkej miere prejavuje poškodením obličiek. Keď sa zvyšky toxických látok vylučujú močom, poškodzuje sa parenchým obličiek a vzniká skleróza (náhrada spojivovým tkanivom). Účinné látky fajčiarskych zmesí sa pri vdychovaní dostávajú do tela cez pľúca spolu s dymom. Väčšina látok prechádza cez steny pľúcnych kapilár, dostáva sa takmer voľne do krvného obehu a šíri sa do celého tela.
Pri sledovaní zloženia fajčiarskych zmesí sa teda zistilo, že všetky typy syntetických kanabioidov majú rôzne účinky na receptory organizmu, takže nie je možné povedať, kedy dôjde k predávkovaniu. Psychoaktívne látky, ktoré sú súčasťou" korenia ", ovplyvňujú kanabinoidné receptory - CB1 a CB2, ktoré patria do endokanabinoidného signalizačného systému. Navyše v závislosti od zloženia zmesi je účinok rôzny. Napríklad zlúčenina O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrokanabinol, ktorá má vysokú afinitu ku kanabinoidným receptorom prvého podtypu a má agonistickú aktivitu v experimentoch in vitro, bola minimálne aktívna v experimentoch na myšiach (hodnotenie sedatívneho, antinociceptívneho, kataleptogénneho a hypotermického účinku). Kanabinoid 3-(1', 1' - dimetyletyl)-D8-THC patrí k vysokoafinitným ligandom CB1-receptorov (afinitou 3-násobne prevyšuje D9-THC), ale nemá biologickú aktivitu. Pri pravidelnom užívaní "spice" trpí celý organizmus. Narušené sú funkcie pečene, utlmené sú funkcie centrálneho nervového systému, trpia aj orgány vylučovacieho a dýchacieho systému.
Last edited by a moderator: