Развитие зависимости от синтетических психоактивных веществ - актуальная социальная проблема в большинстве стран мира, которая сегодня приобрела государственное значение. Эта проблема требует глобального внимания, во-первых, из-за стремительного роста числа людей, вовлеченных в употребление психоактивных веществ, а во-вторых, из-за последствий антисоциального поведения этих людей: совершения преступлений, развития различных заболеваний, вызванных злоупотреблением психоактивными веществами.
Одним из таких психоактивных веществ является курительная травяная смесь - "спайс". Она представлена на рынке в виде трав с нанесенным на них химическим веществом и быстро завоевала популярность среди молодежи.
Классификация веществ, входящих в состав курительных смесей:
1. Классические каннабиноиды - каннабинол, другие химические соединения, присутствующие в конопле, и структурно родственные синтетические аналоги, например, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Неклассические каннабиноиды - циклогексилфенолы или 3-арилциклогексанолы, например, *****-55,244, *****-55,940, *****-47,497 (и гомологи C6-9);
3. Гибридные каннабиноиды - комбинации структурных особенностей классических и неклассических каннабиноидов, например, AM-4030;
4. Эйкозаноиды - эндоканнабиноиды, такие как анандамид (AEA) и их синтетические аналоги, например, метандамид (AM-356);
5. Прочие. К ним относятся другие структурные типы - диарилпиразолы (например, Rimonabant), нафтоилпирролы (например, JWH-307), нафтилметилиндены (например, JWH-176) и индазолкарбоксамиды (например, APINACA).
6. Аминоалкилиндолы, которые можно дополнительно разделить на следующие группы:
* фенилацетилиндолы (JWH-250, JWH-251);
* бензоилиндолы (правадолин, AM-694, RSC-4);
* нафтилметилиндолы (JWH-184);
* циклопропоил-идолы (UR-144, XLR-11);
* адамантоилиндолы (AB-001, AM-1248);
* индольные карбоксамиды (APICA, STS-135);
* нафтоилиндолы (например, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Многие производные и аналоги вышеуказанных классов соединений могут быть синтезированы путем присоединения галогена, алкила, алкоксила или других заместителей к одной из ароматических циклических систем.
Действие классических каннабиноидов.
На сегодняшний день известны десятки производных тетрагидроканнабинола, которые по биологической активности значительно превосходят как D8-THC, так и D9-THC. К ним относятся JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, а также D9-THC-3-dimethylheptyl, cannabinol-3-dimethylheptyl, 1-hydroxy-cannabinol-3-dimethylheptyl, 11-COOH-cannabinol-3-dimethylheptyl. Высокое сродство к рецепторам CB1 и выраженная биологическая активность обнаружены у производных D8-THC с различными радикалами в положении 3. Все эти агенты имеют структуру тетрагидроканнабинола. Более подробно свойства HU-210 описаны ниже.
Известно, что процесс возбуждения каннабиноидного рецептора включает в себя его взаимодействие с гуанин-нуклеотид-связывающим белком (G-белком). Без такого взаимодействия невозможна последующая модуляция трансдукторных систем, участвующих в эндоканнабиноидной нейротрансмиссии (аденилатциклаза, митоген-активируемые протеинкиназы, кальциевые и калиевые каналы).
Способность каннабиноидных агонистов инициировать взаимодействие рецептора с G-белком обычно оценивается по увеличению связывания 35S-гуанозин-5'-(-тио)-трифосфата (35S-ГТФС). Было установлено, что HU-210 усиливает связывание 35S-ГТФС с человеческими CB1-рецепторами, экспрессируемыми в различных клеточных системах, значительно превосходя по этому показателю D9-тетрагидроканнабинол и другие CB1-агонисты. Так, в отношении рецепторов первого подтипа, экспрессированных в клетках HEK-239, способность HU-210 усиливать связывание 35S-GTPS превышала показатель для *****-55940 в 11-17 раз, а для WIN-55212-2 - в 79 раз. Человеческие CB1-рецепторы экспрессировали в той же клеточной системе - в клетках HEK-239. Эффект HU-210 был в 24 раза выше, чем *****-55940, и в 872 раза выше, чем WIN-55212-2. В препаратах синаптических мембран мозга мышей C57BL/6 HU-210 стимулировал связывание 35S-ГТЭС более активно по сравнению с D9-тетрагидроканнабинолом. Он превосходил D9-THC в 28 раз, *****-55940 - в 2 раза, WIN-55212-2 - в 59 раз, JWH-073 - в 12 раз. Следует учитывать, что соединения *****-55940 и WIN-55212-2 характеризуются высокой биологической активностью в отношении каннабиноидных систем и широко используются в научных исследованиях как эффективные агонисты CB1-рецепторов.
Ингибирование каннабиноидами активности аденилатциклазы, стимулируемой форсколином, считается важным нейрохимическим эквивалентом их фармакологических эффектов. HU-210 по этому показателю превосходил каннабиноиды *****-55940, анандамид, WIN-55212-2 и D9-THC, что также свидетельствует о высоком биологическом потенциале препарата. Так, IC50 D9-тетрагидроканнабинола в отношении аденилатциклазы (экспрессированной в клетках CHO) составила 16,51,2 нМ, а для HU-210 - 0,1970,012 нМ.
Как следует из вышесказанного, классические каннабиноиды списка 1 HU-210 обладают выраженным сродством к CB1-рецепторам, превосходя по этому показателю D9-THC. Это говорит о том, что рассматриваемое психоактивное вещество обладает выраженной биологической активностью и значительным аддиктивным потенциалом, поскольку для каннабиноидных агонистов, как и для агонистов других рецепторов, наблюдается прямая зависимость между сродством к рецепторам и выраженностью биологических эффектов. В экспериментах на мышах HU-210 превосходил D9-тетрагидроканнабинол по способности ингибировать СДА в 2900 раз, по гипотермическому действию - в 900 раз, по антиноцицептивной активности - в 240 раз.
Высокий аддиктивный потенциал HU-210 был выявлен в первые годы после его синтеза. В тесте дискриминации на самцах крыс Sprague-Dowley и голубях аддиктивная активность HU-210 превышала аналогичный показатель для D9-THC в 66 и 80 раз соответственно. В исследованиях с использованием метода обучения различению (дискриминации) веществ аддиктивный потенциал HU-210 был во много раз выше, чем у высокоаффинных CB1-агонистов *****-55940 и BAY 38-7271, и в десять раз выше, чем у D9-тетрагидроканнабинола.
Действие неклассических каннабиноидов.
В истории изучения свойств *****-47497 можно выделить два этапа. Первоначально была установлена высокая биологическая эффективность этого препарата, в том числе выраженный потенциал привыкания. Считается, что фармакологическая активность препарата примерно в 10 раз выше, чем у D9-тетрагидроканнабинола. В дальнейшем, по мере появления новых лигандов CB1- и CB2-рецепторов, стали появляться сведения о высоком сродстве каннабиноидных рецепторов первого подтипа к *****-47497 и его гомологам. Как показано, наибольшее сродство было обнаружено у *****-47497 и *****-47497-C8.
В исследовании впервые были оценены поведенческие эквиваленты при воздействии *****-47497. Антиноцицептивный потенциал агента у грызунов (использовались методы сдавливания основания хвоста, тест хвостового щелчка и др.) был сопоставим с морфином и превосходил D9-тетрагидроканнабинол в несколько раз. Препарат *****-47497 оказался гораздо более эффективным при тестировании торможения спонтанной двигательной активности у грызунов, ослабления судорожной активности (электросудорожный шок), гипотермического действия и индукции атаксии у собак по сравнению с D9-THC. Аддиктивный потенциал (по результатам метода дискриминации на крысах) также значительно превышал показатель D9-тетрагидроканнабинола.
*****-55940, гомолог, имеющий в 4-м положении циклогексанового кольца н-бутанол вместо пропанола, демонстрирует высокую биологическую активность. Сродство этого соединения во много раз превышает соответствующий показатель для *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 нМ), а анальгетическая активность (оцениваемая по тесту сжимания на мышах) была более чем в 4 раза выше по сравнению с аналогичным эффектом *****-47497. Антиноцицептивный эффект другого гомолога, имеющего пропилциклогексан в положении 4, более чем в 6 раз превышал таковой *****-47497, а Ki составлял 1,30 ± 0,57 нМ. При изменении структуры молекулы *****-55940 с заменой циклогексанового кольца на циклогептановое увеличилось сродство к рецепторам CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 нМ) и анальгетическая активность (в 16 раз).
Аминоалкилиндолы, индолилнафтилметаны, индены, пирролы и другие каннабиноиды.
Первый синтез родоначальника аминоалкилиндолов WIN-55212-2 был осуществлен в 1991 году. Тогда была установлена высокая биологическая активность WIN-55212-2 (в радиолигандных исследованиях и в экспериментах на изолированных органах), а также продемонстрирован его аддиктивный потенциал (метод обучения дискриминации). WIN-55212-2 нашел широкое применение в качестве фармакологического зонда каннабиноидных рецепторов. Он также успешно используется в качестве радиолиганда (3H-WIN-55212-2).
Агонистическая активность аминоалкилиндолов может быть оценена по увеличению специфического связывания 35S-Gtp с мембранами мозга грызунов. Было показано, что JWH-073 увеличивает связывание аналога GTP с синаптическими мембранами мозга мыши на 59 % от базального уровня, при EC50 = 34 нМ. Для D9-THC соответствующие значения составили 40 % и 81 нМ, соответственно. Агонистическая эффективность других агентов была значительно выше: для HU- 210 максимальный прирост составил 110% при ЕС50 = 2,9 нМ; те же показатели для *****-55940 - 120% и 6,1 нМ; для *****-55244 - 120% и 0,12 нМ. При использовании в качестве биологического материала мембран мозжечка мыши активность связывания JWH-073 с 35S-GTPgS была ниже: максимальное увеличение достигало 53%, ЕС50 = 490 нМ. Соответствующие значения для *****-55940 составили 134 % и 20 нМ; для D9-THC - 54 % и 260 нМ.
Влияние "новых каннабиноидных" групп на активность аденилатциклазы можно продемонстрировать на примере JWH-018. В исследовании влияние каннабиноидов на способность ингибировать активность аденилатциклазы, стимулированную форсколином (значения в нМ; человеческие CB1-рецепторы и аденилатциклаза коэкспрессируются в клетках CHO), было следующим: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Среди веществ рассматриваемых групп есть агенты с высоким сродством к каннабиноидным рецепторам. Так, соединение JWH-048 в 4 раза превосходило D9-THK по сродству к СВ1-рецепторам, а по способности изменять вегетативные и поведенческие показатели (торможение СДА, антиноцицептивный эффект, гипотермический эффект) не уступало алкалоиду конопли. Высокое сродство к CB1-рецепторам было обнаружено также у JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 и JWH-262. Их константы ингибирования специфического связывания CB1-лиганда 3H-*****-55940 с синаптическими мембранами мозга грызунов составили 6,6 ± 0,7 нМ; 26 ± 2 нМ; 1.3 ± 0,1 нМ; 0,65 ± 0,03 нМ; 0,46 ± 0,03 нМ; 33,0 ± 0,9 нМ; 1,5 ± 0,2 нМ; 8,4 ± 1,8 нМ; 14 ± 1 нМ; 42 ± 9 нМ; 4,6 ± 0,6 нМ и 28 ± 3 нМ, соответственно.
Аналогичный показатель для D9-тетрагидроканнабинола составил 41 ± 2 нМ. Аминоалкилиндол JWH-398 (1-пентил-3-(4-хлор-1-нафтол)индол) был выделен из курительных смесей. Сродство к рецепторам CB1 у этого вещества высокое (Ki = 2,3 нМ).
1-пентил-3-фенилацетилиндолы (не содержат нафталинового радикала) превосходили по сродству к CB1-рецепторам D9-тетрагидроканнабинол: JWH-203-5,1 раза; JWH - 204-3,2 раза; JWH - 249-4,9 раза; JWH - 250-3,7 раза; JWH - 251-1,4 раза; JWH - 252-1,8 раза; JWH - 302-2,4 раза; JWH - 305-2,7 раза; JWH - 306-1,6 раза; JWH - 311-1,8 раза.
BAY 38-7271, соединение, синтезированное в лаборатории немецкой компании Bayer AG, обладает высоким сродством к рецепторам первого подтипа. Значения константы диссоциации 3H-BAY 38-7271 в радиолигандных экспериментах с синаптическими мембранами мозга крысы и человека, а также с клонированными человеческими CB1-рецепторами, варьировали в пределах 1,84-2,91 нМ. В параллельной серии экспериментов аналогичные значения были получены для общепризнанного лиганда 3H-*****-55940. BAY 38-7271 по агонистической эффективности (оцениваемой по степени увеличения связывания 35S-Gtp с синаптическими мембранами коры головного мозга человека и всего мозга крысы) многократно превосходил D9-тетрагидроканнабинол. Биологическая активность BAY 38-7271 (способность вызывать гипотермию у крыс после внутрибрюшинного или внутривенного введения) определена как более низкая по сравнению с аналогичным показателем для HU-210, однако она была сопоставима с таковой для *****-55940 и WIN-55212-2. В аналогичных экспериментальных условиях он значительно уступал по гипотермической активности BAY 38-7271. Аддиктивный потенциал BAY 38-7271 оценивали на крысах методом различения (дискриминации) веществ, он был ниже по сравнению с аналогичными показателями для HU-210 и *****-55940, но в десять раз превышал соответствующий параметр для D9-тетрагидроканнабинола. Все перечисленные поведенческие эквиваленты каннабиноидов предотвращались антагонистами CB1-рецепторов римонабантом (SR-141716A). Это свидетельствует о том, что аддиктивные эффекты реализуются через рецепторы первого подтипа.
Клинические аспекты влияния на организм.
Рецепторы CB1 относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками, и широко распространены в областях мозга, функции которых связаны с контролем двигательной активности, когнитивных функций, эмоциональных реакций, мотивированного поведения и гомеостаза. В отношении психоактивного эффекта наиболее важными являются лиганды каннабиноидных рецепторов первого подтипа. Их активация представлена эйфорией, седацией, снижением спонтанной двигательной активности (СДА), антиноцицептивным эффектом, гипотермией, каталепсией. Сочетание этих поведенческих и физиологических эквивалентов лежит в основе аддиктивного потенциала каннабиноидов. Если говорить о влиянии на психическое состояние человека, то к этому списку можно добавить и галлюциногенный эффект.
Рецепторы CB2 расположены преимущественно в иммунных клетках, как внутри, так и вне центральной нервной системы. Функционирование этих рецепторов включает в себя модуляцию выброса цитокинов и миграции иммунных клеток. В мозге рецепторы CB2 присутствуют в микроглии, кровеносных сосудах и некоторых нейронах.
Психоактивные вещества, входящие в состав "спайсов", оказывают сильное воздействие на большинство систем организма. Наиболее выраженным является поражение головного мозга. Курение состава приводит к резкому спазму сосудов головного мозга - это происходит рефлекторно, чтобы уменьшить попадание токсичных веществ в ткани мозга. Сужение сосудов приводит к гипоксии, снижению жизнеспособности клеток мозга и их гибели.
Также курительные смеси оказывают большое влияние на центральную нервную систему. Влияние компонентов дыма на центральную нервную систему вызывает привыкание к курительным "спайсам". В результате могут проявиться различные реакции: состояние эйфории, неспровоцированные истерики или взрывы смеха, нарушения координации и ориентации, зрительные и слуховые галлюцинации, абсолютная потеря способности контролировать свое поведение. Все эти реакции центральной нервной системы уже при своем проявлении угрожают жизни человека. Известно огромное количество случаев, когда люди, находясь под воздействием наркотиков, состоящих из этих смесей, прыгали с последнего этажа высотного здания или плавали в ледяной воде.
При регулярном курении "спайсов" возникают необратимые нарушения в работе центральной нервной системы. Могут наблюдаться стойкие нарушения внимания, ослабление памяти и снижение интеллекта, склонность к депрессии и суициду. Помимо всего прочего, у курильщиков "спайсов" очень высок риск стать инвалидами из-за тяжелых поражений центральной нервной системы.
Если в дыме присутствуют токсичные вещества, могут возникнуть токсические реакции - тошнота и рвота, учащенное сердцебиение и повышение артериального давления, спазмы и судороги, обмороки и кома. Сложность устранения последствий курения спайсовых смесей заключается в том, что во многих случаях наркотические соединения не обнаруживаются в крови пациентов при проведении анализов, что значительно затрудняет постановку диагноза и назначение соответствующего лечения. Систематическое употребление таких курительных смесей провоцирует физическую и психическую адаптацию. В результате абстинентный синдром вызывает такие симптомы, как ломота в теле, тошнота, лихорадка. Курение смеси также приводит к расстройству психики. Под угрозой оказываются память, умственная активность и внимание. Согласно другим клиническим наблюдениям, длительное употребление "спайсов" негативно влияет на печень, половую и сердечно-сосудистую системы. Курение "спайсов" также влияет на эрекцию, замедляет подвижность сперматозоидов и нарушает менструальный цикл у женщин. Длительное употребление синтетических каннабиноидов в составе курительных смесей может спровоцировать развитие онкологических заболеваний и психических расстройств.
Сильно страдает и печень. Ее клетки подвергаются разрушительному воздействию токсичных компонентов спайса, особенно опасному в случае передозировки, что случается не так уж редко. Часть вредных веществ нейтрализуется клетками печени, при этом большое количество клеток погибает, а остальные вещества разносятся в крови по всему организму. Влияние на выделительную систему в значительной степени отражается в поражении почек. Когда остатки токсических веществ выводятся с мочой, паренхима почки повреждается, образуется склероз (замещение соединительной тканью). Активные вещества курительных смесей попадают в организм через легкие вместе с дымом при его вдыхании. Большая часть веществ проходит через стенки легочных капилляров, практически беспрепятственно попадает в кровь и разносится по всему организму.
Таким образом, при мониторинге состава курительных смесей было замечено, что все виды синтетических каннабиноидов по-разному воздействуют на рецепторы организма, поэтому невозможно сказать, когда наступит передозировка. Психоактивные вещества, входящие в состав "спайсов", воздействуют на каннабиноидные рецепторы - CB1 и CB2, относящиеся к эндоканнабиноидной сигнальной системе. Причем, в зависимости от состава смеси, эффект бывает разным. Например, соединение O2-пропан-9β-окси-11-норгексагидроканнабинол, имеющее высокое сродство к каннабиноидным рецепторам первого подтипа и обладающее агонистической активностью в опытах in vitro, оказалось минимально активным в экспериментах на мышах (оценка седативного, антиноцицептивного, каталептогенного и гипотермического эффектов). Каннабиноид 3-(1', 1'-диметилэтил)-D8-THC относится к высокоаффинным лигандам CB1-рецепторов (по аффинности он превосходит D9-THC в 3 раза), но биологической активностью не обладает. При регулярном употреблении "спайсов" страдает весь организм. Нарушаются функции печени, угнетаются функции центральной нервной системы, страдают органы выделительной и дыхательной систем.
Одним из таких психоактивных веществ является курительная травяная смесь - "спайс". Она представлена на рынке в виде трав с нанесенным на них химическим веществом и быстро завоевала популярность среди молодежи.
Классификация веществ, входящих в состав курительных смесей:
1. Классические каннабиноиды - каннабинол, другие химические соединения, присутствующие в конопле, и структурно родственные синтетические аналоги, например, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Неклассические каннабиноиды - циклогексилфенолы или 3-арилциклогексанолы, например, *****-55,244, *****-55,940, *****-47,497 (и гомологи C6-9);
3. Гибридные каннабиноиды - комбинации структурных особенностей классических и неклассических каннабиноидов, например, AM-4030;
4. Эйкозаноиды - эндоканнабиноиды, такие как анандамид (AEA) и их синтетические аналоги, например, метандамид (AM-356);
5. Прочие. К ним относятся другие структурные типы - диарилпиразолы (например, Rimonabant), нафтоилпирролы (например, JWH-307), нафтилметилиндены (например, JWH-176) и индазолкарбоксамиды (например, APINACA).
6. Аминоалкилиндолы, которые можно дополнительно разделить на следующие группы:
* фенилацетилиндолы (JWH-250, JWH-251);
* бензоилиндолы (правадолин, AM-694, RSC-4);
* нафтилметилиндолы (JWH-184);
* циклопропоил-идолы (UR-144, XLR-11);
* адамантоилиндолы (AB-001, AM-1248);
* индольные карбоксамиды (APICA, STS-135);
* нафтоилиндолы (например, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Многие производные и аналоги вышеуказанных классов соединений могут быть синтезированы путем присоединения галогена, алкила, алкоксила или других заместителей к одной из ароматических циклических систем.
Действие классических каннабиноидов.
На сегодняшний день известны десятки производных тетрагидроканнабинола, которые по биологической активности значительно превосходят как D8-THC, так и D9-THC. К ним относятся JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, а также D9-THC-3-dimethylheptyl, cannabinol-3-dimethylheptyl, 1-hydroxy-cannabinol-3-dimethylheptyl, 11-COOH-cannabinol-3-dimethylheptyl. Высокое сродство к рецепторам CB1 и выраженная биологическая активность обнаружены у производных D8-THC с различными радикалами в положении 3. Все эти агенты имеют структуру тетрагидроканнабинола. Более подробно свойства HU-210 описаны ниже.
Известно, что процесс возбуждения каннабиноидного рецептора включает в себя его взаимодействие с гуанин-нуклеотид-связывающим белком (G-белком). Без такого взаимодействия невозможна последующая модуляция трансдукторных систем, участвующих в эндоканнабиноидной нейротрансмиссии (аденилатциклаза, митоген-активируемые протеинкиназы, кальциевые и калиевые каналы).
Способность каннабиноидных агонистов инициировать взаимодействие рецептора с G-белком обычно оценивается по увеличению связывания 35S-гуанозин-5'-(-тио)-трифосфата (35S-ГТФС). Было установлено, что HU-210 усиливает связывание 35S-ГТФС с человеческими CB1-рецепторами, экспрессируемыми в различных клеточных системах, значительно превосходя по этому показателю D9-тетрагидроканнабинол и другие CB1-агонисты. Так, в отношении рецепторов первого подтипа, экспрессированных в клетках HEK-239, способность HU-210 усиливать связывание 35S-GTPS превышала показатель для *****-55940 в 11-17 раз, а для WIN-55212-2 - в 79 раз. Человеческие CB1-рецепторы экспрессировали в той же клеточной системе - в клетках HEK-239. Эффект HU-210 был в 24 раза выше, чем *****-55940, и в 872 раза выше, чем WIN-55212-2. В препаратах синаптических мембран мозга мышей C57BL/6 HU-210 стимулировал связывание 35S-ГТЭС более активно по сравнению с D9-тетрагидроканнабинолом. Он превосходил D9-THC в 28 раз, *****-55940 - в 2 раза, WIN-55212-2 - в 59 раз, JWH-073 - в 12 раз. Следует учитывать, что соединения *****-55940 и WIN-55212-2 характеризуются высокой биологической активностью в отношении каннабиноидных систем и широко используются в научных исследованиях как эффективные агонисты CB1-рецепторов.
Ингибирование каннабиноидами активности аденилатциклазы, стимулируемой форсколином, считается важным нейрохимическим эквивалентом их фармакологических эффектов. HU-210 по этому показателю превосходил каннабиноиды *****-55940, анандамид, WIN-55212-2 и D9-THC, что также свидетельствует о высоком биологическом потенциале препарата. Так, IC50 D9-тетрагидроканнабинола в отношении аденилатциклазы (экспрессированной в клетках CHO) составила 16,51,2 нМ, а для HU-210 - 0,1970,012 нМ.
Как следует из вышесказанного, классические каннабиноиды списка 1 HU-210 обладают выраженным сродством к CB1-рецепторам, превосходя по этому показателю D9-THC. Это говорит о том, что рассматриваемое психоактивное вещество обладает выраженной биологической активностью и значительным аддиктивным потенциалом, поскольку для каннабиноидных агонистов, как и для агонистов других рецепторов, наблюдается прямая зависимость между сродством к рецепторам и выраженностью биологических эффектов. В экспериментах на мышах HU-210 превосходил D9-тетрагидроканнабинол по способности ингибировать СДА в 2900 раз, по гипотермическому действию - в 900 раз, по антиноцицептивной активности - в 240 раз.
Высокий аддиктивный потенциал HU-210 был выявлен в первые годы после его синтеза. В тесте дискриминации на самцах крыс Sprague-Dowley и голубях аддиктивная активность HU-210 превышала аналогичный показатель для D9-THC в 66 и 80 раз соответственно. В исследованиях с использованием метода обучения различению (дискриминации) веществ аддиктивный потенциал HU-210 был во много раз выше, чем у высокоаффинных CB1-агонистов *****-55940 и BAY 38-7271, и в десять раз выше, чем у D9-тетрагидроканнабинола.
Действие неклассических каннабиноидов.
В истории изучения свойств *****-47497 можно выделить два этапа. Первоначально была установлена высокая биологическая эффективность этого препарата, в том числе выраженный потенциал привыкания. Считается, что фармакологическая активность препарата примерно в 10 раз выше, чем у D9-тетрагидроканнабинола. В дальнейшем, по мере появления новых лигандов CB1- и CB2-рецепторов, стали появляться сведения о высоком сродстве каннабиноидных рецепторов первого подтипа к *****-47497 и его гомологам. Как показано, наибольшее сродство было обнаружено у *****-47497 и *****-47497-C8.
В исследовании впервые были оценены поведенческие эквиваленты при воздействии *****-47497. Антиноцицептивный потенциал агента у грызунов (использовались методы сдавливания основания хвоста, тест хвостового щелчка и др.) был сопоставим с морфином и превосходил D9-тетрагидроканнабинол в несколько раз. Препарат *****-47497 оказался гораздо более эффективным при тестировании торможения спонтанной двигательной активности у грызунов, ослабления судорожной активности (электросудорожный шок), гипотермического действия и индукции атаксии у собак по сравнению с D9-THC. Аддиктивный потенциал (по результатам метода дискриминации на крысах) также значительно превышал показатель D9-тетрагидроканнабинола.
*****-55940, гомолог, имеющий в 4-м положении циклогексанового кольца н-бутанол вместо пропанола, демонстрирует высокую биологическую активность. Сродство этого соединения во много раз превышает соответствующий показатель для *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 нМ), а анальгетическая активность (оцениваемая по тесту сжимания на мышах) была более чем в 4 раза выше по сравнению с аналогичным эффектом *****-47497. Антиноцицептивный эффект другого гомолога, имеющего пропилциклогексан в положении 4, более чем в 6 раз превышал таковой *****-47497, а Ki составлял 1,30 ± 0,57 нМ. При изменении структуры молекулы *****-55940 с заменой циклогексанового кольца на циклогептановое увеличилось сродство к рецепторам CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 нМ) и анальгетическая активность (в 16 раз).
Аминоалкилиндолы, индолилнафтилметаны, индены, пирролы и другие каннабиноиды.
Первый синтез родоначальника аминоалкилиндолов WIN-55212-2 был осуществлен в 1991 году. Тогда была установлена высокая биологическая активность WIN-55212-2 (в радиолигандных исследованиях и в экспериментах на изолированных органах), а также продемонстрирован его аддиктивный потенциал (метод обучения дискриминации). WIN-55212-2 нашел широкое применение в качестве фармакологического зонда каннабиноидных рецепторов. Он также успешно используется в качестве радиолиганда (3H-WIN-55212-2).
Агонистическая активность аминоалкилиндолов может быть оценена по увеличению специфического связывания 35S-Gtp с мембранами мозга грызунов. Было показано, что JWH-073 увеличивает связывание аналога GTP с синаптическими мембранами мозга мыши на 59 % от базального уровня, при EC50 = 34 нМ. Для D9-THC соответствующие значения составили 40 % и 81 нМ, соответственно. Агонистическая эффективность других агентов была значительно выше: для HU- 210 максимальный прирост составил 110% при ЕС50 = 2,9 нМ; те же показатели для *****-55940 - 120% и 6,1 нМ; для *****-55244 - 120% и 0,12 нМ. При использовании в качестве биологического материала мембран мозжечка мыши активность связывания JWH-073 с 35S-GTPgS была ниже: максимальное увеличение достигало 53%, ЕС50 = 490 нМ. Соответствующие значения для *****-55940 составили 134 % и 20 нМ; для D9-THC - 54 % и 260 нМ.
Влияние "новых каннабиноидных" групп на активность аденилатциклазы можно продемонстрировать на примере JWH-018. В исследовании влияние каннабиноидов на способность ингибировать активность аденилатциклазы, стимулированную форсколином (значения в нМ; человеческие CB1-рецепторы и аденилатциклаза коэкспрессируются в клетках CHO), было следующим: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Среди веществ рассматриваемых групп есть агенты с высоким сродством к каннабиноидным рецепторам. Так, соединение JWH-048 в 4 раза превосходило D9-THK по сродству к СВ1-рецепторам, а по способности изменять вегетативные и поведенческие показатели (торможение СДА, антиноцицептивный эффект, гипотермический эффект) не уступало алкалоиду конопли. Высокое сродство к CB1-рецепторам было обнаружено также у JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 и JWH-262. Их константы ингибирования специфического связывания CB1-лиганда 3H-*****-55940 с синаптическими мембранами мозга грызунов составили 6,6 ± 0,7 нМ; 26 ± 2 нМ; 1.3 ± 0,1 нМ; 0,65 ± 0,03 нМ; 0,46 ± 0,03 нМ; 33,0 ± 0,9 нМ; 1,5 ± 0,2 нМ; 8,4 ± 1,8 нМ; 14 ± 1 нМ; 42 ± 9 нМ; 4,6 ± 0,6 нМ и 28 ± 3 нМ, соответственно.
Аналогичный показатель для D9-тетрагидроканнабинола составил 41 ± 2 нМ. Аминоалкилиндол JWH-398 (1-пентил-3-(4-хлор-1-нафтол)индол) был выделен из курительных смесей. Сродство к рецепторам CB1 у этого вещества высокое (Ki = 2,3 нМ).
1-пентил-3-фенилацетилиндолы (не содержат нафталинового радикала) превосходили по сродству к CB1-рецепторам D9-тетрагидроканнабинол: JWH-203-5,1 раза; JWH - 204-3,2 раза; JWH - 249-4,9 раза; JWH - 250-3,7 раза; JWH - 251-1,4 раза; JWH - 252-1,8 раза; JWH - 302-2,4 раза; JWH - 305-2,7 раза; JWH - 306-1,6 раза; JWH - 311-1,8 раза.
BAY 38-7271, соединение, синтезированное в лаборатории немецкой компании Bayer AG, обладает высоким сродством к рецепторам первого подтипа. Значения константы диссоциации 3H-BAY 38-7271 в радиолигандных экспериментах с синаптическими мембранами мозга крысы и человека, а также с клонированными человеческими CB1-рецепторами, варьировали в пределах 1,84-2,91 нМ. В параллельной серии экспериментов аналогичные значения были получены для общепризнанного лиганда 3H-*****-55940. BAY 38-7271 по агонистической эффективности (оцениваемой по степени увеличения связывания 35S-Gtp с синаптическими мембранами коры головного мозга человека и всего мозга крысы) многократно превосходил D9-тетрагидроканнабинол. Биологическая активность BAY 38-7271 (способность вызывать гипотермию у крыс после внутрибрюшинного или внутривенного введения) определена как более низкая по сравнению с аналогичным показателем для HU-210, однако она была сопоставима с таковой для *****-55940 и WIN-55212-2. В аналогичных экспериментальных условиях он значительно уступал по гипотермической активности BAY 38-7271. Аддиктивный потенциал BAY 38-7271 оценивали на крысах методом различения (дискриминации) веществ, он был ниже по сравнению с аналогичными показателями для HU-210 и *****-55940, но в десять раз превышал соответствующий параметр для D9-тетрагидроканнабинола. Все перечисленные поведенческие эквиваленты каннабиноидов предотвращались антагонистами CB1-рецепторов римонабантом (SR-141716A). Это свидетельствует о том, что аддиктивные эффекты реализуются через рецепторы первого подтипа.
Клинические аспекты влияния на организм.
Рецепторы CB1 относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками, и широко распространены в областях мозга, функции которых связаны с контролем двигательной активности, когнитивных функций, эмоциональных реакций, мотивированного поведения и гомеостаза. В отношении психоактивного эффекта наиболее важными являются лиганды каннабиноидных рецепторов первого подтипа. Их активация представлена эйфорией, седацией, снижением спонтанной двигательной активности (СДА), антиноцицептивным эффектом, гипотермией, каталепсией. Сочетание этих поведенческих и физиологических эквивалентов лежит в основе аддиктивного потенциала каннабиноидов. Если говорить о влиянии на психическое состояние человека, то к этому списку можно добавить и галлюциногенный эффект.
Рецепторы CB2 расположены преимущественно в иммунных клетках, как внутри, так и вне центральной нервной системы. Функционирование этих рецепторов включает в себя модуляцию выброса цитокинов и миграции иммунных клеток. В мозге рецепторы CB2 присутствуют в микроглии, кровеносных сосудах и некоторых нейронах.
Психоактивные вещества, входящие в состав "спайсов", оказывают сильное воздействие на большинство систем организма. Наиболее выраженным является поражение головного мозга. Курение состава приводит к резкому спазму сосудов головного мозга - это происходит рефлекторно, чтобы уменьшить попадание токсичных веществ в ткани мозга. Сужение сосудов приводит к гипоксии, снижению жизнеспособности клеток мозга и их гибели.
Также курительные смеси оказывают большое влияние на центральную нервную систему. Влияние компонентов дыма на центральную нервную систему вызывает привыкание к курительным "спайсам". В результате могут проявиться различные реакции: состояние эйфории, неспровоцированные истерики или взрывы смеха, нарушения координации и ориентации, зрительные и слуховые галлюцинации, абсолютная потеря способности контролировать свое поведение. Все эти реакции центральной нервной системы уже при своем проявлении угрожают жизни человека. Известно огромное количество случаев, когда люди, находясь под воздействием наркотиков, состоящих из этих смесей, прыгали с последнего этажа высотного здания или плавали в ледяной воде.
При регулярном курении "спайсов" возникают необратимые нарушения в работе центральной нервной системы. Могут наблюдаться стойкие нарушения внимания, ослабление памяти и снижение интеллекта, склонность к депрессии и суициду. Помимо всего прочего, у курильщиков "спайсов" очень высок риск стать инвалидами из-за тяжелых поражений центральной нервной системы.
Если в дыме присутствуют токсичные вещества, могут возникнуть токсические реакции - тошнота и рвота, учащенное сердцебиение и повышение артериального давления, спазмы и судороги, обмороки и кома. Сложность устранения последствий курения спайсовых смесей заключается в том, что во многих случаях наркотические соединения не обнаруживаются в крови пациентов при проведении анализов, что значительно затрудняет постановку диагноза и назначение соответствующего лечения. Систематическое употребление таких курительных смесей провоцирует физическую и психическую адаптацию. В результате абстинентный синдром вызывает такие симптомы, как ломота в теле, тошнота, лихорадка. Курение смеси также приводит к расстройству психики. Под угрозой оказываются память, умственная активность и внимание. Согласно другим клиническим наблюдениям, длительное употребление "спайсов" негативно влияет на печень, половую и сердечно-сосудистую системы. Курение "спайсов" также влияет на эрекцию, замедляет подвижность сперматозоидов и нарушает менструальный цикл у женщин. Длительное употребление синтетических каннабиноидов в составе курительных смесей может спровоцировать развитие онкологических заболеваний и психических расстройств.
Сильно страдает и печень. Ее клетки подвергаются разрушительному воздействию токсичных компонентов спайса, особенно опасному в случае передозировки, что случается не так уж редко. Часть вредных веществ нейтрализуется клетками печени, при этом большое количество клеток погибает, а остальные вещества разносятся в крови по всему организму. Влияние на выделительную систему в значительной степени отражается в поражении почек. Когда остатки токсических веществ выводятся с мочой, паренхима почки повреждается, образуется склероз (замещение соединительной тканью). Активные вещества курительных смесей попадают в организм через легкие вместе с дымом при его вдыхании. Большая часть веществ проходит через стенки легочных капилляров, практически беспрепятственно попадает в кровь и разносится по всему организму.
Таким образом, при мониторинге состава курительных смесей было замечено, что все виды синтетических каннабиноидов по-разному воздействуют на рецепторы организма, поэтому невозможно сказать, когда наступит передозировка. Психоактивные вещества, входящие в состав "спайсов", воздействуют на каннабиноидные рецепторы - CB1 и CB2, относящиеся к эндоканнабиноидной сигнальной системе. Причем, в зависимости от состава смеси, эффект бывает разным. Например, соединение O2-пропан-9β-окси-11-норгексагидроканнабинол, имеющее высокое сродство к каннабиноидным рецепторам первого подтипа и обладающее агонистической активностью в опытах in vitro, оказалось минимально активным в экспериментах на мышах (оценка седативного, антиноцицептивного, каталептогенного и гипотермического эффектов). Каннабиноид 3-(1', 1'-диметилэтил)-D8-THC относится к высокоаффинным лигандам CB1-рецепторов (по аффинности он превосходит D9-THC в 3 раза), но биологической активностью не обладает. При регулярном употреблении "спайсов" страдает весь организм. Нарушаются функции печени, угнетаются функции центральной нервной системы, страдают органы выделительной и дыхательной систем.
Last edited by a moderator: