UR-144 (1-Pentil-1H-indol-3-il)-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)-metanonă - este un agonist al receptorilor canabinoizi, care aparține unei noi clase de canabinoizi sintetici. A fost creat în 2006 de o companie, Abbott Laboratories, ca o substanță cu afinitate mare de legare la receptorii СB2 (1,8 nM) și cu afinitate scăzută la receptorii CB1 (150 nM). Este cunoscută și sub alte denumiri (sau este inclusă într-o combinație de substanțe cu următoarele denumiri): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Inițial, a câștigat popularitate ca alternativă "legală" la canabisul clasic în țările în care utilizarea acestuia nu era controlată. Ea a fost găsită pentru prima dată în tămâia pe bază de plante confiscată în iunie 2012 în Coreea. După aceea, s-a răspândit rapid în întreaga lume: Europa, Japonia și SUA. Utilizarea UR-144 a fost o modalitate de a ocoli noile legi privind controlul drogurilor. Conform raportului inspectorului sanitar-șef, UR-144 a fost cel mai popular nou drog psihoactiv (NPS) pe piața drogurilor din Polonia în perioada 2013-2014. Până în prezent, conform datelor OEDT, UR-144 a fost detectat în produse confiscate în Letonia, Croația, Spania, Danemarca, Belgia, Germania, Franța, Slovenia, Turcia, Regatul Unit, Suedia, Ungaria, Norvegia, Polonia și Finlanda. Conform datelor European Drug Report, UR-144 a fost una dintre cele mai des confiscate droguri sintetice în 2015. În prezent, UR-144 este o substanță controlată în lista I a DEA. Punctul de topire al acestei substanțe este de aproximativ 68 °C, iar punctul de fierbere este de aproximativ 426 °C la o presiune de 760 mmHg, solubilitatea de 30 mg/ml în etanol, DMSO și dimetilformamidă. Cel mai adesea se utilizează într-un amestec cu tutun și ierburi, sau se administrează pe cale orală sau sub formă de inhalare la o doză inițială de 0,5-2 mg. Gama de doze este de la 2,5 la 20 mg. Sinteza TM*****-indolului (intermediar UR-144).
Farmacocinetică, farmacodinamică și efecte clinice.
Metabolismul UR-144 implică în principal hidroxilarea (mono- și di-), dihidroxilarea desaturată, carboxilarea, defluorinarea oxidativă (o afirmație controversată, există mai multe date privind absența celei din urmă). Enzimele implicate în metabolismul primei faze sunt CYP1A2 și CYP2C9 (CYP3A4 în principal), iar calea de transformare începe cu fracțiunea TM*****. Metaboliții monohidroxilați sunt cei mai frecvenți atât în studiile vitro, cât și in vivo. Acestea sunt excretate în urină fie neschimbate, fie sub formă de conjugate glucoronidice. Până în prezent, sunt cunoscuți șase metaboliți: metabolitul acidului N-pentanoic, metabolitul N-(5-hidroxipentil), metabolitul (±)-N-(4-hidroxipentil), metabolitul N-(2-hidroxipentil), metabolitul N-(5-hidroxipentil)-β-D-glucuronid și metabolitul acidului N-pentanoic degradant UR-144.
Având în vedere că CB1 este localizat în principal în sistemul central, iar CB2 este localizat în principal în celulele asociate cu sistemul imunitar (macrofage, sistemul limfatic), după activarea CB1 de către THC sau SCRA, printre altele, are loc o eliberare de neurotransmițători în multe sinapse inhibitoare și excitatorii ale creierului, mediată prin sistemul de proteine G. Acest lucru duce în cele din urmă la o scădere a AMPc și la o scădere a activității protein kinazelor dependente de AMPc. Studiile lui Wiley au dovedit selectivitatea de 83 de ori a legării UR-144 la receptorii CB2 prin identificarea deplasării agoniștilor radiomarcați [3H]*****-55,940 de la acest tip de receptor, Ki = 28,9 nM, conform The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Deși selectivitatea UR-144 pentru receptorul CB2 este de cel puțin 6 ori mai mare, afinitatea sa de legare la CB-1 este de 1,4 ori mai mare decât cea a THC. Cu toate acestea, valoarea UR-144 a CB1 Ki este relativ scăzută (1,4 nM), comparativ cu analogii săi, de exemplu JWH-01. În studiile pe șoareci, UR-144 a avut un efect dependent de doză ca agonist complet al acestor receptori, care a fost ușor blocat de antagonistul cannabinoid - rimonabant. Efectele au inclus antinocicepție, catalepsie, hipotermie și inhibarea activității locomotorii de exemplu, activitatea locomotorie la șoareci a fost deprimată în funcție de timp și de doza de UR-144 cu ID50 7,8 mg / kg. Concentrația maximă a substanței este atinsă la 18-24 de minute de la administrare. Doza letală mediană potențială este presupusă a fi indicatori de la 0,65 la 2,25 mg/kg, dar nu au fost efectuate studii. În studiile pe linia celulară de rinichi embrionar uman (HEK-293), care exprimă receptorii CB2, UR-144 a demonstrat efecte ca agonist complet, implicând mobilizarea ionilor de calciu cu un răspuns molecular maxim de până la 93%. Prin intermediul unei analize funcționale care determină modificarea nivelurilor intracelulare CB-1 ([3H]Win55-212-2) și CB-2 agoniști ([3H]*****55-940), UR-144 inhibă internalizarea pentru ambele tipuri de receptori cu indicatori IC50 = 27,2 și, respectiv, 83,6. Acest lucru a indicat o selectivitate de 3 ori pentru CB-1 comparativ cu cea a THC. Forma pirolizată a UR-144 are o activitate agonistă mai mare asupra receptorilor CB1 comparativ cu UR-144 nepirolizat, ceea ce indică faptul că încălzirea canabinoizilor sintetici, care conțin fracțiunea ciclopropil, în timpul fumatului poate duce la efecte farmacologice mai profunde asupra sistemului nervos central.
Efectele pozitive dorite ale acestei substanțe includ aceleași efecte care apar după consumul de THC: euforie, relaxare moderată, comportament vesel, unele iluzii și așa mai departe. Cu toate acestea, având în vedere faptul că UR-144 este un canabinoid sintetic (și, de asemenea, datorită farmacodinamicii sale), acesta are efecte secundare mai pronunțate, care includ balansare (mers tremurat), tulburări de coordonare, creșterea tensiunii arteriale (sau o scădere puternică) și a pulsului, afazie, convulsii, comportament agresiv, mișcări lente, înroșirea conjunctivei, halucinații, somnolență, sopor sau comă, contracții ale pleoapelor, sângerări ale gingiilor, midriază, dezorientare, anxietate și paranoia, depresie (în post-efecte); sindromul de depersonalizare / derealizare apare rar.
Având în vedere faptul că cea mai frecventă modalitate de administrare a UR-144 este fumatul, identificarea dozei nu este posibilă. Cu toate acestea, prin analiza datelor de cercetare, este posibil să se facă o gradație a dozelor de substanță pură în funcție de procentul de THC și CBD din substanță. Astfel, doza minimă inițială de UR-144, care va induce efecte clinice semnificative și perceptibile, este de 0,05 mg/kg. Acest indicator poate varia în funcție de diverși factori și poate ajunge la 0,15 mg/kg. Dozele medii pentru această substanță au un interval de la 0,15 la 0,3 mg/kg. Având în vedere un potențial de risc ridicat pentru efecte secundare, nu se recomandă administrarea la o doză mare din cauza pierderii complete a controlului asupra stării fizice și psihice.
Toxicitate.
Conform datelor Departamentului de Excelență în Științe Biomedicale și Sănătate Publică, se înregistrează indicatori semnificativi de toxicitate acută la pacienții care utilizează UR-144, inclusiv creșterea moderată a tensiunii arteriale (SBP și DBP) și a HR, similar cu ceea ce se întâmplă ca urmare a consumului de canabis. Debutul efectelor asupra funcționării sistemului cardiovascular începe după 5-10 minute și durează timp de 1 oră. Deci, activitatea psihotropă scăzută încurajează utilizarea unor doze mari de substanță, ceea ce poate duce la potențiale efecte toxice acute: confuzie și amețeli severe, greață și vărsături. În general, efectele toxice includ: tahicardie, greață/vomite, somnolență, midriază și hipokaliemie. Mai puțin frecvente sunt simptome precum reducerea sau absența reflexului pupilar la lumină, agitație, amețeli, parestezii, afazie, contracții musculare, convulsii generalizate, mioclonie, hipopnee cu hipoxemie și aspirație cu insuficiență respiratorie acută de diferite grade; majoritatea simptomelor dispar de la sine în câteva ore. Există, de asemenea, date privind un caz de leziuni renale acute după utilizarea unică a UR-144 în doze mari, ceea ce poate indica o potențială nefrotoxicitate.
Având în vedere că CB1 este localizat în principal în sistemul central, iar CB2 este localizat în principal în celulele asociate cu sistemul imunitar (macrofage, sistemul limfatic), după activarea CB1 de către THC sau SCRA, printre altele, are loc o eliberare de neurotransmițători în multe sinapse inhibitoare și excitatorii ale creierului, mediată prin sistemul de proteine G. Acest lucru duce în cele din urmă la o scădere a AMPc și la o scădere a activității protein kinazelor dependente de AMPc. Studiile lui Wiley au dovedit selectivitatea de 83 de ori a legării UR-144 la receptorii CB2 prin identificarea deplasării agoniștilor radiomarcați [3H]*****-55,940 de la acest tip de receptor, Ki = 28,9 nM, conform The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Deși selectivitatea UR-144 pentru receptorul CB2 este de cel puțin 6 ori mai mare, afinitatea sa de legare la CB-1 este de 1,4 ori mai mare decât cea a THC. Cu toate acestea, valoarea UR-144 a CB1 Ki este relativ scăzută (1,4 nM), comparativ cu analogii săi, de exemplu JWH-01. În studiile pe șoareci, UR-144 a avut un efect dependent de doză ca agonist complet al acestor receptori, care a fost ușor blocat de antagonistul cannabinoid - rimonabant. Efectele au inclus antinocicepție, catalepsie, hipotermie și inhibarea activității locomotorii de exemplu, activitatea locomotorie la șoareci a fost deprimată în funcție de timp și de doza de UR-144 cu ID50 7,8 mg / kg. Concentrația maximă a substanței este atinsă la 18-24 de minute de la administrare. Doza letală mediană potențială este presupusă a fi indicatori de la 0,65 la 2,25 mg/kg, dar nu au fost efectuate studii. În studiile pe linia celulară de rinichi embrionar uman (HEK-293), care exprimă receptorii CB2, UR-144 a demonstrat efecte ca agonist complet, implicând mobilizarea ionilor de calciu cu un răspuns molecular maxim de până la 93%. Prin intermediul unei analize funcționale care determină modificarea nivelurilor intracelulare CB-1 ([3H]Win55-212-2) și CB-2 agoniști ([3H]*****55-940), UR-144 inhibă internalizarea pentru ambele tipuri de receptori cu indicatori IC50 = 27,2 și, respectiv, 83,6. Acest lucru a indicat o selectivitate de 3 ori pentru CB-1 comparativ cu cea a THC. Forma pirolizată a UR-144 are o activitate agonistă mai mare asupra receptorilor CB1 comparativ cu UR-144 nepirolizat, ceea ce indică faptul că încălzirea canabinoizilor sintetici, care conțin fracțiunea ciclopropil, în timpul fumatului poate duce la efecte farmacologice mai profunde asupra sistemului nervos central.
Efectele pozitive dorite ale acestei substanțe includ aceleași efecte care apar după consumul de THC: euforie, relaxare moderată, comportament vesel, unele iluzii și așa mai departe. Cu toate acestea, având în vedere faptul că UR-144 este un canabinoid sintetic (și, de asemenea, datorită farmacodinamicii sale), acesta are efecte secundare mai pronunțate, care includ balansare (mers tremurat), tulburări de coordonare, creșterea tensiunii arteriale (sau o scădere puternică) și a pulsului, afazie, convulsii, comportament agresiv, mișcări lente, înroșirea conjunctivei, halucinații, somnolență, sopor sau comă, contracții ale pleoapelor, sângerări ale gingiilor, midriază, dezorientare, anxietate și paranoia, depresie (în post-efecte); sindromul de depersonalizare / derealizare apare rar.
Având în vedere faptul că cea mai frecventă modalitate de administrare a UR-144 este fumatul, identificarea dozei nu este posibilă. Cu toate acestea, prin analiza datelor de cercetare, este posibil să se facă o gradație a dozelor de substanță pură în funcție de procentul de THC și CBD din substanță. Astfel, doza minimă inițială de UR-144, care va induce efecte clinice semnificative și perceptibile, este de 0,05 mg/kg. Acest indicator poate varia în funcție de diverși factori și poate ajunge la 0,15 mg/kg. Dozele medii pentru această substanță au un interval de la 0,15 la 0,3 mg/kg. Având în vedere un potențial de risc ridicat pentru efecte secundare, nu se recomandă administrarea la o doză mare din cauza pierderii complete a controlului asupra stării fizice și psihice.
Toxicitate.
Conform datelor Departamentului de Excelență în Științe Biomedicale și Sănătate Publică, se înregistrează indicatori semnificativi de toxicitate acută la pacienții care utilizează UR-144, inclusiv creșterea moderată a tensiunii arteriale (SBP și DBP) și a HR, similar cu ceea ce se întâmplă ca urmare a consumului de canabis. Debutul efectelor asupra funcționării sistemului cardiovascular începe după 5-10 minute și durează timp de 1 oră. Deci, activitatea psihotropă scăzută încurajează utilizarea unor doze mari de substanță, ceea ce poate duce la potențiale efecte toxice acute: confuzie și amețeli severe, greață și vărsături. În general, efectele toxice includ: tahicardie, greață/vomite, somnolență, midriază și hipokaliemie. Mai puțin frecvente sunt simptome precum reducerea sau absența reflexului pupilar la lumină, agitație, amețeli, parestezii, afazie, contracții musculare, convulsii generalizate, mioclonie, hipopnee cu hipoxemie și aspirație cu insuficiență respiratorie acută de diferite grade; majoritatea simptomelor dispar de la sine în câteva ore. Există, de asemenea, date privind un caz de leziuni renale acute după utilizarea unică a UR-144 în doze mari, ceea ce poate indica o potențială nefrotoxicitate.
Last edited by a moderator: