UR-144 (1-Pentil-1H-indol-3-il)-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)-metanona - é um agonista dos receptores canabinóides, que pertence a uma nova classe de canabinóides sintéticos. Foi criada em 2006 por uma empresa, a Abbott Laboratories, como uma substância com elevada afinidade de ligação aos receptores СB2 (1,8 nM) e com baixa afinidade aos receptores CB1 (150 nM). É também conhecida por outros nomes (ou está incluída numa combinação de substâncias com os seguintes nomes): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Inicialmente, ganhou popularidade como uma alternativa "legal" à canábis clássica em países onde o seu uso não era controlado. Foi encontrada pela primeira vez num incenso de ervas apreendido em junho de 2012 na Coreia. Depois disso, espalhou-se rapidamente por todo o mundo: Europa, Japão e EUA. A utilização do UR-144 foi uma forma de contornar as novas leis de controlo das drogas. De acordo com o relatório do Inspetor Sanitário Chefe, o UR-144 foi a nova droga psicoactiva (NPS) mais popular no mercado de droga na Polónia no período de 2013 a 2014. Até à data, de acordo com os dados do OEDT, o UR-144 foi detectado em produtos apreendidos na Letónia, Croácia, Espanha, Dinamarca, Bélgica, Alemanha, França, Eslovénia, Turquia, Reino Unido, Suécia, Hungria, Noruega, Polónia e Finlândia. De acordo com os dados do Relatório Europeu sobre Drogas, o UR-144 foi uma das drogas sintéticas mais frequentemente apreendidas em 2015. Atualmente, o UR-144 é uma substância controlada na lista I da DEA. O ponto de fusão desta substância é de cerca de 68 °C, e o ponto de ebulição é de cerca de 426 °C a uma pressão de 760 mmHg, com uma solubilidade de 30 mg/ml em etanol, DMSO e dimetilformamida. É mais frequentemente utilizada numa mistura com tabaco e ervas, ou é administrada por via oral ou sob a forma de inalação numa dose inicial de 0,5-2 mg. O intervalo de dosagem é de 2,5 a 20 mg. Síntese do TM*****-indole (intermediário UR-144).
Farmacocinética, farmacodinâmica e efeitos clínicos.
O metabolismo do UR-144 envolve principalmente hidroxilação (mono e di-), di-hidroxilação dessaturada, carboxilação, defluoração oxidativa (afirmação controversa, existem mais dados sobre a ausência desta última). As enzimas envolvidas no metabolismo da primeira fase são a CYP1A2 e a CYP2C9 (principalmente a CYP3A4), e a via de transformação começa com a fração TM*****. Os metabolitos mono-hidroxilados são os mais comuns em estudos in vitro e in vivo. São excretados na urina, inalterados ou sob a forma de conjugados glucoronídeos. Até à data, são conhecidos seis metabolitos: metabolito do ácido N-pentanóico, metabolito do N-(5-hidroxipentilo), metabolito do (±)-N-(4-hidroxipentilo), metabolito do N-(2-hidroxipentilo), N-(5-hidroxipentilo)-β-D-glucuronido e metabolito do ácido N-pentanóico degradante do UR-144.
Considerando que o CB1 se localiza principalmente no sistema central e que o CB2 se localiza principalmente em células associadas ao sistema imunitário (macrófagos, sistema linfático), após a ativação do CB1 pelo THC ou SCRAs, entre outras coisas, há uma libertação de neurotransmissores em muitas sinapses inibitórias e excitatórias do cérebro, mediada pelo sistema da proteína G. Isto acaba por levar a uma diminuição da atividade do sistema imunitário. Isto conduz, em última análise, a uma diminuição do AMPc e a uma diminuição da atividade das proteínas quinases dependentes do AMPc. Os estudos da Wiley provaram que a UR-144 tem uma seletividade 83 vezes superior à dos receptores CB2, identificando a deslocação dos agonistas radiomarcados [3H]*****-55,940 deste tipo de receptores, Ki = 28,9 nM, de acordo com a US Drug Enforcement Administration (DEA).
Embora a seletividade do UR-144 para o recetor CB2 seja pelo menos 6 vezes superior, a sua afinidade de ligação ao CB-1 é 1,4 vezes superior à do THC. No entanto, o valor do Ki do UR-144 para o CB1 é relativamente baixo (1,4 nM), em comparação com os seus análogos, por exemplo, o JWH-01. Em estudos com ratos, o UR-144 teve um efeito dependente da dose como agonista total destes receptores, que foi facilmente bloqueado pelo antagonista canabinóide - rimonabant. Os efeitos incluíram antinocicepção, catalepsia, hipotermia e inibição da atividade locomotora, por exemplo, a atividade locomotora em ratos foi deprimida dependendo do tempo e da dose de UR-144 com ID50 7,8 mg/kg. A concentração máxima da substância é atingida 18-24 minutos após a ingestão. Presume-se que a dose letal mediana potencial seja de 0,65 a 2,25 mg/kg, mas não foram efectuados quaisquer estudos. Em estudos sobre a linha celular de rim embrionário humano (HEK-293), que expressa receptores CB2, o UR-144 demonstrou efeitos como agonista completo, envolvendo a mobilização de iões de cálcio com uma resposta molecular máxima de até 93%. Por meio de uma análise funcional que determina a alteração dos níveis intracelulares de CB-1 ([3H]Win55-212-2) e CB-2 agonistas ([3H]*****55-940), o UR-144 inibe a internalização para ambos os tipos de receptores com indicadores IC50=27,2 e 83,6, respetivamente. Isto indica uma seletividade 3 vezes maior para o CB-1 do que para o THC. A forma pirolisada do UR-144 tem uma maior atividade agonística nos receptores CB1 em comparação com o UR-144 não pirolisado, o que indica que o aquecimento de canabinóides sintéticos, que contêm a porção ciclopropilo, durante o consumo pode levar a efeitos farmacológicos mais profundos no sistema nervoso central.
Os efeitos positivos desejáveis desta substância incluem os mesmos efeitos que ocorrem após a utilização de THC: euforia, relaxamento moderado, comportamento alegre, algumas ilusões, etc. No entanto, tendo em conta o facto de o UR-144 ser um canabinóide sintético (e também devido à sua farmacodinâmica), tem efeitos secundários mais pronunciados, que incluem oscilação (marcha trémula), coordenação prejudicada, aumento da pressão sanguínea (ou uma forte diminuição) e do pulso, afasia, convulsões, comportamento agressivo, movimentos lentos, vermelhidão da conjuntiva, alucinações, sonolência, sopor ou coma, espasmos das pálpebras, sangramento das gengivas, midríase, desorientação, ansiedade e paranoia, depressão (em pós-efeitos); a síndrome de despersonalização / desrealização ocorre raramente.
Considerando o facto de a forma mais comum de administração do UR-144 ser o tabaco, não é possível identificar a dosagem. No entanto, através da análise dos dados da investigação, é possível fazer uma gradação das doses da substância pura em termos da percentagem de THC e CBD na substância. Assim, a dose mínima inicial de UR-144, que induzirá efeitos clínicos significativos e perceptíveis, é de 0,05 mg/kg. Este indicador pode variar em função de vários factores e pode atingir 0,15 mg/kg. As doses médias para esta substância variam entre 0,15 e 0,3 mg/kg. Considerando um potencial de alto risco de efeitos secundários, não se recomenda a administração de doses elevadas devido à perda total de controlo sobre o estado físico e mental.
Toxicidade.
De acordo com os dados do Departamento de Excelência das Ciências Biomédicas e da Saúde Pública, são registados indicadores significativos de toxicidade aguda nos pacientes que utilizam o UR-144, incluindo um aumento moderado da pressão arterial (PAS e PAD) e da FC, semelhante ao que acontece com o consumo de canábis. O início dos efeitos no funcionamento do sistema cardiovascular começa após 5-10 minutos e dura 1 hora. Assim, a baixa atividade psicotrópica incentiva a utilização de doses elevadas da substância, o que pode levar a potenciais efeitos tóxicos agudos: confusão e tonturas graves, náuseas e vómitos. Em geral, os efeitos tóxicos incluem: taquicardia, náuseas/vómitos, sonolência, midríase e hipocalemia. Menos frequentes são sintomas como a redução ou ausência do reflexo pupilar à luz, agitação, tonturas, parestesia, afasia, espasmos musculares, convulsões generalizadas, mioclonia, hipopneia com hipoxemia e aspiração com insuficiência respiratória aguda de graus variáveis; a maioria dos sintomas desaparece por si só em poucas horas. Existem também dados sobre um caso de lesão renal aguda após utilização única de UR-144 em doses elevadas, o que pode indicar uma potencial nefrotoxicidade.
Considerando que o CB1 se localiza principalmente no sistema central e que o CB2 se localiza principalmente em células associadas ao sistema imunitário (macrófagos, sistema linfático), após a ativação do CB1 pelo THC ou SCRAs, entre outras coisas, há uma libertação de neurotransmissores em muitas sinapses inibitórias e excitatórias do cérebro, mediada pelo sistema da proteína G. Isto acaba por levar a uma diminuição da atividade do sistema imunitário. Isto conduz, em última análise, a uma diminuição do AMPc e a uma diminuição da atividade das proteínas quinases dependentes do AMPc. Os estudos da Wiley provaram que a UR-144 tem uma seletividade 83 vezes superior à dos receptores CB2, identificando a deslocação dos agonistas radiomarcados [3H]*****-55,940 deste tipo de receptores, Ki = 28,9 nM, de acordo com a US Drug Enforcement Administration (DEA).
Embora a seletividade do UR-144 para o recetor CB2 seja pelo menos 6 vezes superior, a sua afinidade de ligação ao CB-1 é 1,4 vezes superior à do THC. No entanto, o valor do Ki do UR-144 para o CB1 é relativamente baixo (1,4 nM), em comparação com os seus análogos, por exemplo, o JWH-01. Em estudos com ratos, o UR-144 teve um efeito dependente da dose como agonista total destes receptores, que foi facilmente bloqueado pelo antagonista canabinóide - rimonabant. Os efeitos incluíram antinocicepção, catalepsia, hipotermia e inibição da atividade locomotora, por exemplo, a atividade locomotora em ratos foi deprimida dependendo do tempo e da dose de UR-144 com ID50 7,8 mg/kg. A concentração máxima da substância é atingida 18-24 minutos após a ingestão. Presume-se que a dose letal mediana potencial seja de 0,65 a 2,25 mg/kg, mas não foram efectuados quaisquer estudos. Em estudos sobre a linha celular de rim embrionário humano (HEK-293), que expressa receptores CB2, o UR-144 demonstrou efeitos como agonista completo, envolvendo a mobilização de iões de cálcio com uma resposta molecular máxima de até 93%. Por meio de uma análise funcional que determina a alteração dos níveis intracelulares de CB-1 ([3H]Win55-212-2) e CB-2 agonistas ([3H]*****55-940), o UR-144 inibe a internalização para ambos os tipos de receptores com indicadores IC50=27,2 e 83,6, respetivamente. Isto indica uma seletividade 3 vezes maior para o CB-1 do que para o THC. A forma pirolisada do UR-144 tem uma maior atividade agonística nos receptores CB1 em comparação com o UR-144 não pirolisado, o que indica que o aquecimento de canabinóides sintéticos, que contêm a porção ciclopropilo, durante o consumo pode levar a efeitos farmacológicos mais profundos no sistema nervoso central.
Os efeitos positivos desejáveis desta substância incluem os mesmos efeitos que ocorrem após a utilização de THC: euforia, relaxamento moderado, comportamento alegre, algumas ilusões, etc. No entanto, tendo em conta o facto de o UR-144 ser um canabinóide sintético (e também devido à sua farmacodinâmica), tem efeitos secundários mais pronunciados, que incluem oscilação (marcha trémula), coordenação prejudicada, aumento da pressão sanguínea (ou uma forte diminuição) e do pulso, afasia, convulsões, comportamento agressivo, movimentos lentos, vermelhidão da conjuntiva, alucinações, sonolência, sopor ou coma, espasmos das pálpebras, sangramento das gengivas, midríase, desorientação, ansiedade e paranoia, depressão (em pós-efeitos); a síndrome de despersonalização / desrealização ocorre raramente.
Considerando o facto de a forma mais comum de administração do UR-144 ser o tabaco, não é possível identificar a dosagem. No entanto, através da análise dos dados da investigação, é possível fazer uma gradação das doses da substância pura em termos da percentagem de THC e CBD na substância. Assim, a dose mínima inicial de UR-144, que induzirá efeitos clínicos significativos e perceptíveis, é de 0,05 mg/kg. Este indicador pode variar em função de vários factores e pode atingir 0,15 mg/kg. As doses médias para esta substância variam entre 0,15 e 0,3 mg/kg. Considerando um potencial de alto risco de efeitos secundários, não se recomenda a administração de doses elevadas devido à perda total de controlo sobre o estado físico e mental.
Toxicidade.
De acordo com os dados do Departamento de Excelência das Ciências Biomédicas e da Saúde Pública, são registados indicadores significativos de toxicidade aguda nos pacientes que utilizam o UR-144, incluindo um aumento moderado da pressão arterial (PAS e PAD) e da FC, semelhante ao que acontece com o consumo de canábis. O início dos efeitos no funcionamento do sistema cardiovascular começa após 5-10 minutos e dura 1 hora. Assim, a baixa atividade psicotrópica incentiva a utilização de doses elevadas da substância, o que pode levar a potenciais efeitos tóxicos agudos: confusão e tonturas graves, náuseas e vómitos. Em geral, os efeitos tóxicos incluem: taquicardia, náuseas/vómitos, sonolência, midríase e hipocalemia. Menos frequentes são sintomas como a redução ou ausência do reflexo pupilar à luz, agitação, tonturas, parestesia, afasia, espasmos musculares, convulsões generalizadas, mioclonia, hipopneia com hipoxemia e aspiração com insuficiência respiratória aguda de graus variáveis; a maioria dos sintomas desaparece por si só em poucas horas. Existem também dados sobre um caso de lesão renal aguda após utilização única de UR-144 em doses elevadas, o que pode indicar uma potencial nefrotoxicidade.
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