O desenvolvimento da dependência de substâncias psicoactivas sintéticas é uma questão social relevante na maioria dos países do mundo, que adquiriu agora importância nacional. Esta questão requer uma atenção global, em primeiro lugar, devido ao rápido crescimento do número de pessoas envolvidas no consumo de substâncias psicoactivas e, em segundo lugar, devido às consequências do comportamento antissocial destas pessoas: cometimento de crimes, desenvolvimento de várias doenças causadas pelo abuso de substâncias psicoactivas.
Uma destas substâncias psicoactivas é a mistura de ervas para fumar - "spice". Está disponível no mercado sob a forma de ervas com um produto químico aplicado, e ganhou rapidamente popularidade entre os jovens.
Classificação das substâncias que fazem parte das misturas para fumar:
1. Canabinóides clássicos - canabinol, outros compostos químicos presentes na canábis e análogos sintéticos estruturalmente relacionados, por exemplo, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Canabinóides não clássicos - ciclo-hexilfenóis ou 3-arilciclo-hexanóis, por exemplo, *****-55.244, *****-55.940, *****-47.497 (e homólogos de C6-9);
3. Canabinóides híbridos - combinações de características estruturais de canabinóides clássicos e não clássicos, por exemplo, AM-4030;
4. Eicosanóides - endocanabinóides como a anandamida (AEA) e os seus análogos sintéticos, por exemplo, a metanandamida (AM-356);
5. Outros. Incluem outros tipos estruturais - diarilpirazóis (por exemplo, Rimonabant), naftoilpirróis (por exemplo, JWH-307), naftilmetilindenos (por exemplo, JWH-176) e indazolcarboxamidas (por exemplo, APINACA).
6. Aminoalquilindóis, que podem ainda ser divididos nos seguintes grupos
* fenilacetilindóis (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindóis (pravadolina, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindóis (JWH-184);
* ciclopropoil-idóis (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindóis (AB-001, AM-1248);
* carboxamidas de indole (APICA, STS-135);
* naftoilindóis (por exemplo, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Muitos derivados e análogos das classes de compostos acima mencionados podem ser sintetizados através da ligação de halogéneos, alquilos, alcoxilos ou outros substituintes a um dos sistemas cíclicos aromáticos.
O efeito dos canabinóides clássicos.
Até à data, são conhecidas dezenas de derivados do tetrahidrocanabinol que excedem significativamente o D8-THC e o D9-THC em termos de atividade biológica. Estes incluem JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, bem como D9-THC-3-dimetil-heptilo, canabinol-3-dimetil-heptilo, 1-hidroxi-canabinol-3-dimetil-heptilo, 11-COOH-canabinol-3-dimetil-heptilo. Foi detectada uma elevada afinidade pelos receptores CB1 e uma atividade biológica pronunciada nos derivados de D8-THC com vários radicais na posição 3. Todos estes agentes têm a estrutura do tetrahidrocanabinol. As propriedades do HU-210 são descritas em pormenor mais adiante.
Sabe-se que o processo de excitação do recetor canabinóide envolve a sua interação com uma proteína de ligação a nucleótidos de guanina (proteína G). Sem esta interação, é impossível a modulação subsequente dos sistemas de transdução envolvidos na neurotransmissão endocanabinóide (adenilato ciclase, proteínas quinases activadas por mitogénio, canais de cálcio e de potássio).
A capacidade dos agonistas canabinóides para iniciar a interação do recetor com a proteína G é geralmente estimada pelo aumento da ligação de 35S-guanosina-5'-(-tio) - trifosfato (35S-GTPS). Verificou-se que o HU-210 aumentou a ligação do 35S-GTPS aos receptores CB1 humanos expressos em vários sistemas celulares, ultrapassando significativamente o D9-tetrahidrocanabinol e outros agonistas CB1 neste indicador. Por exemplo, no que respeita aos receptores do primeiro subtipo expressos em células HEK-239, a capacidade do HU-210 para aumentar a ligação do 35S-GTPS excedeu o indicador para o *****-55940 em 11-17 vezes, e para o WIN-55212-2 - em 79 vezes. Os receptores CB1 humanos foram expressos no mesmo sistema celular - em células HEK-239. O efeito do HU-210 foi 24 vezes superior ao do *****-55940 e 872 vezes superior ao do WIN-55212-2. Nas preparações das membranas sinápticas do cérebro do rato, o HU-210 C57BL/6 estimulou a ligação do 35S-GTPS mais ativamente em comparação com o D9-tetrahidrocanabinol. Superou o D9-THC em 28 vezes, o *****-55940 em 2 vezes, o WIN-55212-2 em 59 vezes e o JWH-073 em 12 vezes. Deve ter-se em conta que os compostos *****-55940 e WIN-55212-2 se caracterizam por uma elevada atividade biológica contra os sistemas canabinóides e são amplamente utilizados na investigação científica como agonistas eficazes dos receptores CB1.
A inibição canabinóide da atividade da adenilato ciclase estimulada pela forskolina é considerada um importante equivalente neuroquímico dos seus efeitos farmacológicos. O HU-210 foi superior neste indicador aos canabinóides *****-55940, anandamida, WIN-55212-2 e D9-THC, o que também indica um elevado potencial biológico do agente. Assim, o IC50 do D9-tetrahidrocanabinol em relação à adenilato ciclase (expressa em células CHO) foi de 16,51,2 nM, enquanto que para a HU-210 foi de 0,1970,012 nM.
Como se conclui do que precede, os canabinóides clássicos da lista 1 HU-210 têm uma afinidade pronunciada para os receptores CB1, ultrapassando o D9-THC neste indicador. Isto sugere que a substância psicoactiva em questão tem uma atividade biológica pronunciada e um potencial de dependência significativo, uma vez que para os agonistas canabinóides, tal como para os agonistas de outros receptores, se observa uma correlação direta entre a afinidade do recetor e a gravidade dos efeitos biológicos. Em experiências com ratos, o HU-210 superou o D9-tetrahidrocanabinol na sua capacidade de inibir a SDA em 2900 vezes, na sua ação hipotérmica - em 900 vezes, na sua atividade antinociceptiva - em 240 vezes.
O elevado potencial de dependência da HU-210 foi revelado nos primeiros anos após a sua síntese. No teste de discriminação em ratos e pombos Sprague-Dowley machos, a atividade aditiva do HU-210 excedeu o mesmo indicador para o D9-THC em 66 e 80 vezes, respetivamente. Em estudos que utilizaram o método de aprender a distinguir (discriminar) substâncias, o potencial de dependência da HU-210 foi muitas vezes superior ao dos agonistas CB1 de alta afinidade *****-55940 e BAY 38-7271, e dez vezes superior ao do D9-tetrahidrocanabinol.
O efeito dos canabinóides não clássicos.
A história do estudo das propriedades do *****-47497 tem duas etapas. Inicialmente, foi determinada a elevada eficácia biológica deste fármaco, incluindo um acentuado potencial de dependência. Pensa-se que a atividade farmacológica do agente é aproximadamente 10 vezes superior à do D9-tetrahidrocanabinol. Mais tarde, com a introdução de novos ligandos dos receptores CB1 e CB2, começaram a surgir informações sobre a elevada afinidade dos receptores canabinóides do primeiro subtipo para o *****-47497 e os seus homólogos. Como se mostra, a maior afinidade foi detectada no *****-47497 e no *****-47497-C8.
Os equivalentes comportamentais em exposições ao *****-47497 foram avaliados pela primeira vez no estudo. O potencial antinociceptivo do agente em roedores (foram utilizados os métodos de apertar a base da cauda, teste de movimento da cauda, etc.) foi comparável ao da morfina e ultrapassou o D9-tetrahidrocanabinol em várias vezes. O agente *****-47497 pareceu ser muito mais eficaz quando se testou a inibição da atividade motora espontânea em roedores, o enfraquecimento da atividade convulsiva (choque electroconvulsivo), a ação hipotérmica e a indução de ataxia em cães, em comparação com o D9-THC. O potencial de dependência (de acordo com os resultados do método de discriminação em ratos) foi também muito mais elevado do que o indicador de D9-tetrahidrocanabinol.
O *****-55940, um homólogo com n-butanol em vez de propanol na posição 4 do anel de ciclo-hexano, apresenta uma elevada atividade biológica. A afinidade deste composto é muitas vezes superior à do indicador correspondente para o *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), e a atividade analgésica (avaliada pelo teste de contorção em ratos) foi mais de 4 vezes superior em comparação com um efeito semelhante do *****-47497. O efeito antinociceptivo de outro homólogo com propilciclohexano na posição 4 é mais de 6 vezes superior ao do *****-47497, e o Ki foi de 1,30 ± 0,57 nM. Quando a estrutura da molécula *****-55940 foi alterada com a substituição do anel ciclo-hexano por ciclo-heptano, a afinidade pelos receptores CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) e a atividade analgésica aumentaram (16 vezes).
Aminoalquilindóis, indolilnaftilmetanos, indenos, pirroles e outros canabinóides.
A primeira síntese do ancestral dos aminoalquilindóis WIN-55212-2 foi efectuada em 1991. Em seguida, foi estabelecida a elevada atividade biológica do WIN-55212-2 (em estudos de radioligandos e em experiências com órgãos isolados) e foi igualmente demonstrado o seu potencial de dependência (método de treino de discriminação). O WIN-55212-2 tem sido amplamente utilizado como sonda farmacológica dos receptores canabinóides. É também utilizado com êxito como ligando radioativo (3H-WIN-55212-2).
A atividade agonista dos aminoalquilindóis pode ser estimada pelo aumento da ligação específica de 35S-Gtp às membranas do cérebro de roedores. Foi demonstrado que o JWH-073 aumentou a ligação do análogo do GTP às membranas sinápticas do cérebro do rato em 59% em relação ao nível basal, com EC50 = 34 nM. Para o D9-THC, os valores correspondentes foram 40% e 81 nM, respetivamente. A eficácia agonística de outros agentes foi significativamente maior: para HU- 210, o ganho máximo foi de 110% em ЕС50 = 2,9 nM; os mesmos indicadores para *****-55940 - 120% e 6,1 nM; para *****-55244 -120% e 0,12 nM. Ao usar membranas cerebelares de rato como material biológico, a atividade de ligação de JWH-073 de 35S-GTPgS foi menor: o aumento máximo atingiu 53%, ЕС50 = 490 nM. Os valores correspondentes para *****-55940 foram 134% e 20 nM; para D9-THC - 54% e 260 nM.
Os efeitos dos grupos "novos canabinóides" na atividade da adenilato ciclase podem ser demonstrados por um exemplo de JWH-018. No estudo, o efeito canabinóide sobre a capacidade de inibir a atividade da adenilato ciclase estimulada pela forskolina (valores em nM; os receptores CB1 humanos e a adenilato ciclase são co-expressos em células CHO) foi o seguinte *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Entre as substâncias dos grupos considerados, existem agentes com uma elevada afinidade para os receptores canabinóides. Por exemplo, o composto JWH-048 foi 4 vezes maior que o D9-ТHK em afinidade pelos receptores CB1, e em sua capacidade de alterar indicadores vegetativos e comportamentais (inibição de SDA, efeito antinociceptivo, efeito hipotérmico) não foi inferior ao alcaloide da cannabis. Foi também encontrada uma elevada afinidade para os receptores CB1 no JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 e JWH-262. As suas constantes de inibição da ligação específica do ligando CB1 3H-*****-55940 com as membranas sinápticas do cérebro de roedores foram 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3±0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM e 28 ± 3 nM, respetivamente.
Um indicador semelhante para o D9-tetrahidrocanabinol foi 41 ± 2 nM. O aminoalquilindol JWH-398 (1-pentil-3-(4-cloro-1-naftol)indole foi isolado de misturas para fumar. A afinidade deste agente para os receptores CB1 é elevada (Ki = 2,3 nM).
Os 1-pentil-3-fenilacetilindoles (não contêm radical naftaleno) apresentaram uma afinidade superior aos receptores CB1 do que o D9-tetrahidrocanabinol: JWH-203-5,1 vezes; JWH - 204-3,2 vezes; JWH - 249-4,9 vezes; JWH - 250-3,7 vezes; JWH - 251-1,4 vezes; JWH - 252-1,8 vezes; JWH - 302-2,4 vezes; JWH - 305-2,7 vezes; JWH - 306-1,6 vezes; JWH - 311-1,8 vezes.
O BAY 38-7271, um composto sintetizado no laboratório da empresa alemã Bayer AG, tem uma elevada afinidade para os receptores do primeiro subtipo. Os valores da constante de dissociação do 3H-BAY 38-7271 em experiências de radioligando com membranas sinápticas de cérebros de ratos e humanos, bem como com receptores CB1 humanos clonados, variaram de 1,84-2,91 nM. Numa série paralela de experiências, foram obtidos valores semelhantes para um ligando geralmente reconhecido 3H-*****-55940. O BAY 38-7271, em termos de eficácia agonística (avaliada pelo grau de aumento da ligação 35S-Gtp às membranas sinápticas do córtex cerebral humano e de todo o cérebro do rato), foi muitas vezes superior ao D9-tetrahidrocanabinol. A atividade biológica do BAY 38-7271 (a capacidade de provocar hipotermia em ratos após injeção int*****ritoneal ou intravenosa) é definida como inferior em comparação com o mesmo indicador para o HU-210, mas foi comparável à do *****-55940 e do WIN-55212-2. Em condições experimentais semelhantes, foi significativamente inferior ao BAY 38-7271 em termos de atividade hipotérmica. O potencial de dependência do BAY 38-7271 foi avaliado em ratos utilizando o método de distinção (discriminação) de substâncias, foi inferior em comparação com indicadores semelhantes para HU-210 e *****-55940, mas foi dez vezes superior ao parâmetro correspondente para D9-tetrahidrocanabinol. Todos os equivalentes comportamentais listados dos canabinóides foram evitados pelos antagonistas dos receptores CB1 rimonabant (SR-141716A). Isto indica que os efeitos de dependência são realizados através dos receptores do primeiro subtipo.
Aspectos clínicos do efeito no organismo.
Os receptores CB1 pertencem à família dos receptores ligados à proteína G e estão amplamente distribuídos em áreas do cérebro cujas funções estão associadas ao controlo da atividade motora, funções cognitivas, reacções emocionais, comportamento motivado e homeostasia. No que diz respeito ao efeito psicoativo, os ligandos dos receptores canabinóides do primeiro subtipo são os mais importantes. A sua ativação é representada por euforia, sedação, diminuição da atividade motora espontânea (SDA), efeitos antinociceptivos, hipotermia, catalepsia. A combinação destes equivalentes comportamentais e fisiológicos constitui a base do potencial de dependência dos canabinóides. Se estivermos a falar do impacto no estado mental de uma pessoa, podemos também acrescentar um efeito alucinogénico a esta lista.
Os receptores CB2 estão localizados principalmente nas células imunitárias, tanto dentro como fora do sistema nervoso central. O funcionamento destes receptores envolve a modulação da emissão de citocinas e a migração das células imunitárias. No cérebro, os receptores CB2 estão presentes na microglia, nos vasos sanguíneos e em alguns neurónios.
As substâncias psicoactivas, que fazem parte da composição da "especiaria", têm um forte efeito na maioria dos sistemas do corpo. Os danos cerebrais são os mais pronunciados. Fumar a composição leva a um espasmo agudo dos vasos cerebrais - isto acontece reflexivamente para reduzir a passagem de substâncias tóxicas para o tecido cerebral. A vasoconstrição leva à hipóxia, à redução da viabilidade das células cerebrais e à sua morte.
Além disso, as misturas de fumo têm uma grande influência no sistema nervoso central. O efeito dos ingredientes do fumo no sistema nervoso central causa dependência da "especiaria" do tabaco. Como resultado, podem manifestar-se várias reacções: um estado de euforia, histeria não provocada ou explosões de riso, distúrbios de coordenação e orientação, alucinações visuais e auditivas, uma perda absoluta da capacidade de controlar o próprio comportamento. Todas estas reacções do sistema nervoso central já ameaçam a vida humana quando se manifestam. Há um grande número de casos em que as pessoas, sob a influência de drogas constituídas por estas misturas, saltaram do último andar de um edifício alto ou nadaram em água gelada.
Com o consumo regular de "especiarias", surgem perturbações irreversíveis do sistema nervoso central. Podem ocorrer perturbações persistentes da atenção, enfraquecimento da memória e diminuição da inteligência, tendência para a depressão e o suicídio. Entre outras coisas, os fumadores de "especiarias" correm um risco muito elevado de ficarem incapacitados devido a lesões graves do sistema nervoso central.
Se houver substâncias tóxicas presentes no fumo, podem ocorrer reacções tóxicas - náuseas e vómitos, batimentos cardíacos acelerados e tensão arterial elevada, espasmos e convulsões, desmaios e coma. A dificuldade em eliminar as consequências de fumar misturas de especiarias reside no facto de, em muitos casos, os compostos narcóticos não serem detectados no sangue dos doentes durante os testes, o que complica significativamente o diagnóstico e o tratamento adequado. A utilização sistemática de tais misturas para fumar provoca uma adaptação física e mental. Como resultado, a síndrome de abstinência provoca sintomas como dores no corpo, náuseas e febre. Fumar uma mistura também leva a uma perturbação mental. A memória, a atividade mental e a atenção são ameaçadas. De acordo com outras observações clínicas, a utilização prolongada de "especiarias" tem um impacto negativo no fígado, nos sistemas *****ual e cardiovascular. Fumar "especiaria" também afecta a ereção, abranda a motilidade dos espermatozóides e perturba o ciclo menstrual nas mulheres. A utilização prolongada de canabinóides sintéticos como parte de misturas para fumar pode provocar o desenvolvimento de cancro e de perturbações mentais.
O fígado também é muito afetado. As suas células são expostas aos efeitos nocivos dos componentes tóxicos da especiaria, especialmente perigosos em caso de sobredosagem, o que não é raro. Algumas das substâncias nocivas são neutralizadas pelas células do fígado, e um grande número de células morre no processo; e as restantes substâncias são transportadas pelo sangue através do corpo. O efeito no sistema excretor reflecte-se, em grande medida, na lesão dos rins. Quando os restos de substâncias tóxicas são excretados na urina, o parênquima renal é danificado e forma-se esclerose (substituição por tecido conjuntivo). As substâncias activas das misturas para fumar entram no corpo através dos pulmões, juntamente com o fumo, quando este é inalado. A maior parte das substâncias passa através das paredes dos capilares pulmonares, entra na corrente sanguínea quase livremente e espalha-se por todo o corpo.
Assim, durante o controlo da composição das misturas para fumar, verificou-se que todos os tipos de canabiтóides sintéticos têm efeitos diferentes nos receptores do corpo, pelo que é impossível dizer quando ocorre uma overdose. As substâncias psicoactivas, que fazem parte da "especiaria", afectam os receptores canabinóides - CB1 e CB2, pertencentes ao sistema de sinalização endocanabinóide. Para além disso, dependendo da composição da mistura, o efeito é diferente. Por exemplo, o composto O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, que tem uma elevada afinidade para os receptores canabinóides do primeiro subtipo e tem atividade agonista em experiências in vitro, foi minimamente ativo em experiências com ratos (avaliação dos efeitos sedativos, antinociceptivos, cataleptogénicos e hipotérmicos). O canabinóide 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC pertence aos ligandos de alta afinidade dos receptores CB1 (excede o D9-THC em 3 vezes em afinidade), mas não tem atividade biológica. Com o uso regular da "especiaria", todo o corpo sofre. As funções do fígado são perturbadas, as funções do sistema nervoso central são deprimidas, os órgãos dos sistemas excretor e respiratório também sofrem.
Uma destas substâncias psicoactivas é a mistura de ervas para fumar - "spice". Está disponível no mercado sob a forma de ervas com um produto químico aplicado, e ganhou rapidamente popularidade entre os jovens.
Classificação das substâncias que fazem parte das misturas para fumar:
1. Canabinóides clássicos - canabinol, outros compostos químicos presentes na canábis e análogos sintéticos estruturalmente relacionados, por exemplo, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Canabinóides não clássicos - ciclo-hexilfenóis ou 3-arilciclo-hexanóis, por exemplo, *****-55.244, *****-55.940, *****-47.497 (e homólogos de C6-9);
3. Canabinóides híbridos - combinações de características estruturais de canabinóides clássicos e não clássicos, por exemplo, AM-4030;
4. Eicosanóides - endocanabinóides como a anandamida (AEA) e os seus análogos sintéticos, por exemplo, a metanandamida (AM-356);
5. Outros. Incluem outros tipos estruturais - diarilpirazóis (por exemplo, Rimonabant), naftoilpirróis (por exemplo, JWH-307), naftilmetilindenos (por exemplo, JWH-176) e indazolcarboxamidas (por exemplo, APINACA).
6. Aminoalquilindóis, que podem ainda ser divididos nos seguintes grupos
* fenilacetilindóis (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindóis (pravadolina, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindóis (JWH-184);
* ciclopropoil-idóis (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindóis (AB-001, AM-1248);
* carboxamidas de indole (APICA, STS-135);
* naftoilindóis (por exemplo, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Muitos derivados e análogos das classes de compostos acima mencionados podem ser sintetizados através da ligação de halogéneos, alquilos, alcoxilos ou outros substituintes a um dos sistemas cíclicos aromáticos.
O efeito dos canabinóides clássicos.
Até à data, são conhecidas dezenas de derivados do tetrahidrocanabinol que excedem significativamente o D8-THC e o D9-THC em termos de atividade biológica. Estes incluem JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, bem como D9-THC-3-dimetil-heptilo, canabinol-3-dimetil-heptilo, 1-hidroxi-canabinol-3-dimetil-heptilo, 11-COOH-canabinol-3-dimetil-heptilo. Foi detectada uma elevada afinidade pelos receptores CB1 e uma atividade biológica pronunciada nos derivados de D8-THC com vários radicais na posição 3. Todos estes agentes têm a estrutura do tetrahidrocanabinol. As propriedades do HU-210 são descritas em pormenor mais adiante.
Sabe-se que o processo de excitação do recetor canabinóide envolve a sua interação com uma proteína de ligação a nucleótidos de guanina (proteína G). Sem esta interação, é impossível a modulação subsequente dos sistemas de transdução envolvidos na neurotransmissão endocanabinóide (adenilato ciclase, proteínas quinases activadas por mitogénio, canais de cálcio e de potássio).
A capacidade dos agonistas canabinóides para iniciar a interação do recetor com a proteína G é geralmente estimada pelo aumento da ligação de 35S-guanosina-5'-(-tio) - trifosfato (35S-GTPS). Verificou-se que o HU-210 aumentou a ligação do 35S-GTPS aos receptores CB1 humanos expressos em vários sistemas celulares, ultrapassando significativamente o D9-tetrahidrocanabinol e outros agonistas CB1 neste indicador. Por exemplo, no que respeita aos receptores do primeiro subtipo expressos em células HEK-239, a capacidade do HU-210 para aumentar a ligação do 35S-GTPS excedeu o indicador para o *****-55940 em 11-17 vezes, e para o WIN-55212-2 - em 79 vezes. Os receptores CB1 humanos foram expressos no mesmo sistema celular - em células HEK-239. O efeito do HU-210 foi 24 vezes superior ao do *****-55940 e 872 vezes superior ao do WIN-55212-2. Nas preparações das membranas sinápticas do cérebro do rato, o HU-210 C57BL/6 estimulou a ligação do 35S-GTPS mais ativamente em comparação com o D9-tetrahidrocanabinol. Superou o D9-THC em 28 vezes, o *****-55940 em 2 vezes, o WIN-55212-2 em 59 vezes e o JWH-073 em 12 vezes. Deve ter-se em conta que os compostos *****-55940 e WIN-55212-2 se caracterizam por uma elevada atividade biológica contra os sistemas canabinóides e são amplamente utilizados na investigação científica como agonistas eficazes dos receptores CB1.
A inibição canabinóide da atividade da adenilato ciclase estimulada pela forskolina é considerada um importante equivalente neuroquímico dos seus efeitos farmacológicos. O HU-210 foi superior neste indicador aos canabinóides *****-55940, anandamida, WIN-55212-2 e D9-THC, o que também indica um elevado potencial biológico do agente. Assim, o IC50 do D9-tetrahidrocanabinol em relação à adenilato ciclase (expressa em células CHO) foi de 16,51,2 nM, enquanto que para a HU-210 foi de 0,1970,012 nM.
Como se conclui do que precede, os canabinóides clássicos da lista 1 HU-210 têm uma afinidade pronunciada para os receptores CB1, ultrapassando o D9-THC neste indicador. Isto sugere que a substância psicoactiva em questão tem uma atividade biológica pronunciada e um potencial de dependência significativo, uma vez que para os agonistas canabinóides, tal como para os agonistas de outros receptores, se observa uma correlação direta entre a afinidade do recetor e a gravidade dos efeitos biológicos. Em experiências com ratos, o HU-210 superou o D9-tetrahidrocanabinol na sua capacidade de inibir a SDA em 2900 vezes, na sua ação hipotérmica - em 900 vezes, na sua atividade antinociceptiva - em 240 vezes.
O elevado potencial de dependência da HU-210 foi revelado nos primeiros anos após a sua síntese. No teste de discriminação em ratos e pombos Sprague-Dowley machos, a atividade aditiva do HU-210 excedeu o mesmo indicador para o D9-THC em 66 e 80 vezes, respetivamente. Em estudos que utilizaram o método de aprender a distinguir (discriminar) substâncias, o potencial de dependência da HU-210 foi muitas vezes superior ao dos agonistas CB1 de alta afinidade *****-55940 e BAY 38-7271, e dez vezes superior ao do D9-tetrahidrocanabinol.
O efeito dos canabinóides não clássicos.
A história do estudo das propriedades do *****-47497 tem duas etapas. Inicialmente, foi determinada a elevada eficácia biológica deste fármaco, incluindo um acentuado potencial de dependência. Pensa-se que a atividade farmacológica do agente é aproximadamente 10 vezes superior à do D9-tetrahidrocanabinol. Mais tarde, com a introdução de novos ligandos dos receptores CB1 e CB2, começaram a surgir informações sobre a elevada afinidade dos receptores canabinóides do primeiro subtipo para o *****-47497 e os seus homólogos. Como se mostra, a maior afinidade foi detectada no *****-47497 e no *****-47497-C8.
Os equivalentes comportamentais em exposições ao *****-47497 foram avaliados pela primeira vez no estudo. O potencial antinociceptivo do agente em roedores (foram utilizados os métodos de apertar a base da cauda, teste de movimento da cauda, etc.) foi comparável ao da morfina e ultrapassou o D9-tetrahidrocanabinol em várias vezes. O agente *****-47497 pareceu ser muito mais eficaz quando se testou a inibição da atividade motora espontânea em roedores, o enfraquecimento da atividade convulsiva (choque electroconvulsivo), a ação hipotérmica e a indução de ataxia em cães, em comparação com o D9-THC. O potencial de dependência (de acordo com os resultados do método de discriminação em ratos) foi também muito mais elevado do que o indicador de D9-tetrahidrocanabinol.
O *****-55940, um homólogo com n-butanol em vez de propanol na posição 4 do anel de ciclo-hexano, apresenta uma elevada atividade biológica. A afinidade deste composto é muitas vezes superior à do indicador correspondente para o *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), e a atividade analgésica (avaliada pelo teste de contorção em ratos) foi mais de 4 vezes superior em comparação com um efeito semelhante do *****-47497. O efeito antinociceptivo de outro homólogo com propilciclohexano na posição 4 é mais de 6 vezes superior ao do *****-47497, e o Ki foi de 1,30 ± 0,57 nM. Quando a estrutura da molécula *****-55940 foi alterada com a substituição do anel ciclo-hexano por ciclo-heptano, a afinidade pelos receptores CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) e a atividade analgésica aumentaram (16 vezes).
Aminoalquilindóis, indolilnaftilmetanos, indenos, pirroles e outros canabinóides.
A primeira síntese do ancestral dos aminoalquilindóis WIN-55212-2 foi efectuada em 1991. Em seguida, foi estabelecida a elevada atividade biológica do WIN-55212-2 (em estudos de radioligandos e em experiências com órgãos isolados) e foi igualmente demonstrado o seu potencial de dependência (método de treino de discriminação). O WIN-55212-2 tem sido amplamente utilizado como sonda farmacológica dos receptores canabinóides. É também utilizado com êxito como ligando radioativo (3H-WIN-55212-2).
A atividade agonista dos aminoalquilindóis pode ser estimada pelo aumento da ligação específica de 35S-Gtp às membranas do cérebro de roedores. Foi demonstrado que o JWH-073 aumentou a ligação do análogo do GTP às membranas sinápticas do cérebro do rato em 59% em relação ao nível basal, com EC50 = 34 nM. Para o D9-THC, os valores correspondentes foram 40% e 81 nM, respetivamente. A eficácia agonística de outros agentes foi significativamente maior: para HU- 210, o ganho máximo foi de 110% em ЕС50 = 2,9 nM; os mesmos indicadores para *****-55940 - 120% e 6,1 nM; para *****-55244 -120% e 0,12 nM. Ao usar membranas cerebelares de rato como material biológico, a atividade de ligação de JWH-073 de 35S-GTPgS foi menor: o aumento máximo atingiu 53%, ЕС50 = 490 nM. Os valores correspondentes para *****-55940 foram 134% e 20 nM; para D9-THC - 54% e 260 nM.
Os efeitos dos grupos "novos canabinóides" na atividade da adenilato ciclase podem ser demonstrados por um exemplo de JWH-018. No estudo, o efeito canabinóide sobre a capacidade de inibir a atividade da adenilato ciclase estimulada pela forskolina (valores em nM; os receptores CB1 humanos e a adenilato ciclase são co-expressos em células CHO) foi o seguinte *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Entre as substâncias dos grupos considerados, existem agentes com uma elevada afinidade para os receptores canabinóides. Por exemplo, o composto JWH-048 foi 4 vezes maior que o D9-ТHK em afinidade pelos receptores CB1, e em sua capacidade de alterar indicadores vegetativos e comportamentais (inibição de SDA, efeito antinociceptivo, efeito hipotérmico) não foi inferior ao alcaloide da cannabis. Foi também encontrada uma elevada afinidade para os receptores CB1 no JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 e JWH-262. As suas constantes de inibição da ligação específica do ligando CB1 3H-*****-55940 com as membranas sinápticas do cérebro de roedores foram 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3±0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM e 28 ± 3 nM, respetivamente.
Um indicador semelhante para o D9-tetrahidrocanabinol foi 41 ± 2 nM. O aminoalquilindol JWH-398 (1-pentil-3-(4-cloro-1-naftol)indole foi isolado de misturas para fumar. A afinidade deste agente para os receptores CB1 é elevada (Ki = 2,3 nM).
Os 1-pentil-3-fenilacetilindoles (não contêm radical naftaleno) apresentaram uma afinidade superior aos receptores CB1 do que o D9-tetrahidrocanabinol: JWH-203-5,1 vezes; JWH - 204-3,2 vezes; JWH - 249-4,9 vezes; JWH - 250-3,7 vezes; JWH - 251-1,4 vezes; JWH - 252-1,8 vezes; JWH - 302-2,4 vezes; JWH - 305-2,7 vezes; JWH - 306-1,6 vezes; JWH - 311-1,8 vezes.
O BAY 38-7271, um composto sintetizado no laboratório da empresa alemã Bayer AG, tem uma elevada afinidade para os receptores do primeiro subtipo. Os valores da constante de dissociação do 3H-BAY 38-7271 em experiências de radioligando com membranas sinápticas de cérebros de ratos e humanos, bem como com receptores CB1 humanos clonados, variaram de 1,84-2,91 nM. Numa série paralela de experiências, foram obtidos valores semelhantes para um ligando geralmente reconhecido 3H-*****-55940. O BAY 38-7271, em termos de eficácia agonística (avaliada pelo grau de aumento da ligação 35S-Gtp às membranas sinápticas do córtex cerebral humano e de todo o cérebro do rato), foi muitas vezes superior ao D9-tetrahidrocanabinol. A atividade biológica do BAY 38-7271 (a capacidade de provocar hipotermia em ratos após injeção int*****ritoneal ou intravenosa) é definida como inferior em comparação com o mesmo indicador para o HU-210, mas foi comparável à do *****-55940 e do WIN-55212-2. Em condições experimentais semelhantes, foi significativamente inferior ao BAY 38-7271 em termos de atividade hipotérmica. O potencial de dependência do BAY 38-7271 foi avaliado em ratos utilizando o método de distinção (discriminação) de substâncias, foi inferior em comparação com indicadores semelhantes para HU-210 e *****-55940, mas foi dez vezes superior ao parâmetro correspondente para D9-tetrahidrocanabinol. Todos os equivalentes comportamentais listados dos canabinóides foram evitados pelos antagonistas dos receptores CB1 rimonabant (SR-141716A). Isto indica que os efeitos de dependência são realizados através dos receptores do primeiro subtipo.
Aspectos clínicos do efeito no organismo.
Os receptores CB1 pertencem à família dos receptores ligados à proteína G e estão amplamente distribuídos em áreas do cérebro cujas funções estão associadas ao controlo da atividade motora, funções cognitivas, reacções emocionais, comportamento motivado e homeostasia. No que diz respeito ao efeito psicoativo, os ligandos dos receptores canabinóides do primeiro subtipo são os mais importantes. A sua ativação é representada por euforia, sedação, diminuição da atividade motora espontânea (SDA), efeitos antinociceptivos, hipotermia, catalepsia. A combinação destes equivalentes comportamentais e fisiológicos constitui a base do potencial de dependência dos canabinóides. Se estivermos a falar do impacto no estado mental de uma pessoa, podemos também acrescentar um efeito alucinogénico a esta lista.
Os receptores CB2 estão localizados principalmente nas células imunitárias, tanto dentro como fora do sistema nervoso central. O funcionamento destes receptores envolve a modulação da emissão de citocinas e a migração das células imunitárias. No cérebro, os receptores CB2 estão presentes na microglia, nos vasos sanguíneos e em alguns neurónios.
As substâncias psicoactivas, que fazem parte da composição da "especiaria", têm um forte efeito na maioria dos sistemas do corpo. Os danos cerebrais são os mais pronunciados. Fumar a composição leva a um espasmo agudo dos vasos cerebrais - isto acontece reflexivamente para reduzir a passagem de substâncias tóxicas para o tecido cerebral. A vasoconstrição leva à hipóxia, à redução da viabilidade das células cerebrais e à sua morte.
Além disso, as misturas de fumo têm uma grande influência no sistema nervoso central. O efeito dos ingredientes do fumo no sistema nervoso central causa dependência da "especiaria" do tabaco. Como resultado, podem manifestar-se várias reacções: um estado de euforia, histeria não provocada ou explosões de riso, distúrbios de coordenação e orientação, alucinações visuais e auditivas, uma perda absoluta da capacidade de controlar o próprio comportamento. Todas estas reacções do sistema nervoso central já ameaçam a vida humana quando se manifestam. Há um grande número de casos em que as pessoas, sob a influência de drogas constituídas por estas misturas, saltaram do último andar de um edifício alto ou nadaram em água gelada.
Com o consumo regular de "especiarias", surgem perturbações irreversíveis do sistema nervoso central. Podem ocorrer perturbações persistentes da atenção, enfraquecimento da memória e diminuição da inteligência, tendência para a depressão e o suicídio. Entre outras coisas, os fumadores de "especiarias" correm um risco muito elevado de ficarem incapacitados devido a lesões graves do sistema nervoso central.
Se houver substâncias tóxicas presentes no fumo, podem ocorrer reacções tóxicas - náuseas e vómitos, batimentos cardíacos acelerados e tensão arterial elevada, espasmos e convulsões, desmaios e coma. A dificuldade em eliminar as consequências de fumar misturas de especiarias reside no facto de, em muitos casos, os compostos narcóticos não serem detectados no sangue dos doentes durante os testes, o que complica significativamente o diagnóstico e o tratamento adequado. A utilização sistemática de tais misturas para fumar provoca uma adaptação física e mental. Como resultado, a síndrome de abstinência provoca sintomas como dores no corpo, náuseas e febre. Fumar uma mistura também leva a uma perturbação mental. A memória, a atividade mental e a atenção são ameaçadas. De acordo com outras observações clínicas, a utilização prolongada de "especiarias" tem um impacto negativo no fígado, nos sistemas *****ual e cardiovascular. Fumar "especiaria" também afecta a ereção, abranda a motilidade dos espermatozóides e perturba o ciclo menstrual nas mulheres. A utilização prolongada de canabinóides sintéticos como parte de misturas para fumar pode provocar o desenvolvimento de cancro e de perturbações mentais.
O fígado também é muito afetado. As suas células são expostas aos efeitos nocivos dos componentes tóxicos da especiaria, especialmente perigosos em caso de sobredosagem, o que não é raro. Algumas das substâncias nocivas são neutralizadas pelas células do fígado, e um grande número de células morre no processo; e as restantes substâncias são transportadas pelo sangue através do corpo. O efeito no sistema excretor reflecte-se, em grande medida, na lesão dos rins. Quando os restos de substâncias tóxicas são excretados na urina, o parênquima renal é danificado e forma-se esclerose (substituição por tecido conjuntivo). As substâncias activas das misturas para fumar entram no corpo através dos pulmões, juntamente com o fumo, quando este é inalado. A maior parte das substâncias passa através das paredes dos capilares pulmonares, entra na corrente sanguínea quase livremente e espalha-se por todo o corpo.
Assim, durante o controlo da composição das misturas para fumar, verificou-se que todos os tipos de canabiтóides sintéticos têm efeitos diferentes nos receptores do corpo, pelo que é impossível dizer quando ocorre uma overdose. As substâncias psicoactivas, que fazem parte da "especiaria", afectam os receptores canabinóides - CB1 e CB2, pertencentes ao sistema de sinalização endocanabinóide. Para além disso, dependendo da composição da mistura, o efeito é diferente. Por exemplo, o composto O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, que tem uma elevada afinidade para os receptores canabinóides do primeiro subtipo e tem atividade agonista em experiências in vitro, foi minimamente ativo em experiências com ratos (avaliação dos efeitos sedativos, antinociceptivos, cataleptogénicos e hipotérmicos). O canabinóide 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC pertence aos ligandos de alta afinidade dos receptores CB1 (excede o D9-THC em 3 vezes em afinidade), mas não tem atividade biológica. Com o uso regular da "especiaria", todo o corpo sofre. As funções do fígado são perturbadas, as funções do sistema nervoso central são deprimidas, os órgãos dos sistemas excretor e respiratório também sofrem.
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