1-Pentil-3-(trifluoroacetil)indole.
1. Uma suspensão arrefecida (0 *C) de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 68 g) em DMF (1000 ml) foi tratada com uma solução de indol (100 g) em DMF (200 ml).
2. Aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 10 minutos.
3. A mistura foi arrefecida a 0*C, tratada lentamente com o 1-bromopentano adequado (135 g), aquecida ao rt e agitada durante 1 h.
4. A solução foi arrefecida a 0 *C, tratada com (CF3CO)2O (300 ml), aquecida ao rt e agitada durante 1 h.
5. A mistura foi vertida em água gelada (6000 ml) e agitada vigorosamente.
6. A mistura foi filtrada e o precipitado foi seco para dar o produto em bruto como um sólido vermelho, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação, para produzir 100%.
Ácido 1-Pentilindole-3-carboxílico
1. A uma solução refluxante de KOH (66 g) em MeOH (120 ml) foi adicionada, por partes, uma solução do 1-pentil-3-trifluoroacetilindole bruto apropriado (100 g) em tolueno (300 ml).
2. Após aquecimento a refluxo durante 2 h, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se H2O (1000 ml).
3. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída com NaOH 1M (350 ml) aq.
4. As fases aquosas combinadas foram acidificadas até pH 1 com HCl 10M aq., extraídas com Et2O (3x500 ml), secas (MgSO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
5. O sólido bruto foi recristalizado a partir de i-PrOH para dar o ácido 1-pentilindole-3-carboxílico apropriado 37 g como cristais incolores.
AB-PICA ((S)-N-(1-Amino-3-metil-1-oxobutan-2-il)-1-pentil-1H-indole-3-carboxamida).
1. Uma solução do ácido 1-pentilindole-3-carboxílico (100 g) em DMF (1000 ml) foi tratada com EDC (83 g), HOBt (59 g), DIPEA (190 g), L-valinamida (100 g) e agitada durante 24 h.
2. A mistura foi dividida entre H2O (2000 ml) e EtOAc (1000 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x500 ml).
3. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
4. Os produtos em bruto foram purificados por recristalização para obter 116 g (81%) de um sólido branco.
1. Uma suspensão arrefecida (0 *C) de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 68 g) em DMF (1000 ml) foi tratada com uma solução de indol (100 g) em DMF (200 ml).
2. Aquecer até à temperatura ambiente e agitar durante 10 minutos.
3. A mistura foi arrefecida a 0*C, tratada lentamente com o 1-bromopentano adequado (135 g), aquecida ao rt e agitada durante 1 h.
4. A solução foi arrefecida a 0 *C, tratada com (CF3CO)2O (300 ml), aquecida ao rt e agitada durante 1 h.
5. A mistura foi vertida em água gelada (6000 ml) e agitada vigorosamente.
6. A mistura foi filtrada e o precipitado foi seco para dar o produto em bruto como um sólido vermelho, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação, para produzir 100%.
Ácido 1-Pentilindole-3-carboxílico
1. A uma solução refluxante de KOH (66 g) em MeOH (120 ml) foi adicionada, por partes, uma solução do 1-pentil-3-trifluoroacetilindole bruto apropriado (100 g) em tolueno (300 ml).
2. Após aquecimento a refluxo durante 2 h, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se H2O (1000 ml).
3. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída com NaOH 1M (350 ml) aq.
4. As fases aquosas combinadas foram acidificadas até pH 1 com HCl 10M aq., extraídas com Et2O (3x500 ml), secas (MgSO4) e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
5. O sólido bruto foi recristalizado a partir de i-PrOH para dar o ácido 1-pentilindole-3-carboxílico apropriado 37 g como cristais incolores.
AB-PICA ((S)-N-(1-Amino-3-metil-1-oxobutan-2-il)-1-pentil-1H-indole-3-carboxamida).
1. Uma solução do ácido 1-pentilindole-3-carboxílico (100 g) em DMF (1000 ml) foi tratada com EDC (83 g), HOBt (59 g), DIPEA (190 g), L-valinamida (100 g) e agitada durante 24 h.
2. A mistura foi dividida entre H2O (2000 ml) e EtOAc (1000 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x500 ml).
3. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
4. Os produtos em bruto foram purificados por recristalização para obter 116 g (81%) de um sólido branco.
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