UR-144 (1-Pentil-1H-indol-3-il)-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)-metanona - é um agonista dos receptores canabinoides, que pertence a uma nova classe de canabinoides sintéticos. Foi criado em 2006 por uma empresa, a Abbott Laboratories, como uma substância com alta afinidade de ligação aos receptores СB2 (1,8 nM) e com baixa afinidade aos receptores CB1 (150 nM). Também é conhecido por outros nomes (ou está incluído em uma combinação de substâncias com os seguintes nomes): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Inicialmente, ganhou popularidade como uma alternativa "legal" à cannabis clássica em países onde seu uso não era controlado. Ela foi encontrada pela primeira vez em incensos de ervas apreendidos em junho de 2012 na Coreia. Depois disso, espalhou-se rapidamente por todo o mundo: Europa, Japão e EUA. O uso do UR-144 foi uma forma de contornar as novas leis de controle de drogas. De acordo com o relatório do Inspetor Sanitário Chefe, o UR-144 foi a nova droga psicoativa (NPS) mais popular no mercado de drogas na Polônia no período de 2013 a 2014. Até o momento, de acordo com dados do OEDT, o UR-144 foi detectado em produtos apreendidos na Letônia, Croácia, Espanha, Dinamarca, Bélgica, Alemanha, França, Eslovênia, Turquia, Reino Unido, Suécia, Hungria, Noruega, Polônia e Finlândia. De acordo com os dados do European Drug Report, o UR-144 foi uma das drogas sintéticas apreendidas com mais frequência em 2015. Atualmente, o UR-144 é uma substância controlada no Anexo I da DEA. O ponto de fusão dessa substância é de cerca de 68 °C e o ponto de ebulição é de cerca de 426 °C a uma pressão de 760 mmHg, solubilidade de 30 mg/ml em etanol, DMSO e dimetilformamida. É mais frequentemente usado em uma mistura com tabaco e ervas, ou é administrado por via oral ou em uma forma de inalação em uma dose inicial de 0,5-2 mg. A faixa de dose é de 2,5 a 20 mg. Síntese do TM*****-indole (intermediário UR-144).
Farmacocinética, farmacodinâmica e efeitos clínicos.
O metabolismo do UR-144 envolve principalmente hidroxilação (mono e di), diidroxilação dessaturada, carboxilação, desfluoração oxidativa (uma afirmação controversa, há mais dados sobre a ausência desta última). As enzimas envolvidas no metabolismo da primeira fase são CYP1A2 e CYP2C9 (CYP3A4 principalmente), e a via de transformação começa com a porção TM*****. Os metabólitos monohidroxilados são os mais comuns em estudos in vitro e in vivo. Eles são excretados na urina inalterados ou na forma de conjugados de glucoronida. Até o momento, são conhecidos seis metabólitos: Metabolito do ácido N-pentanóico, metabólito do N-(5-hidroxipentil), metabólito do (±)-N-(4-hidroxipentil), metabólito do N-(2-hidroxipentil), N-(5-hidroxipentil)-β-D-glucuronídeo e metabólito do ácido N-pentanóico degradante do UR-144.
Considerando que o CB1 está localizado principalmente no sistema central, e o CB2 está localizado principalmente em células associadas ao sistema imunológico (macrófagos, sistema linfático), após a ativação do CB1 pelo THC ou SCRAs, entre outras coisas, há uma liberação de neurotransmissores em muitas sinapses inibitórias e excitatórias do cérebro, mediada pelo sistema de proteína G. Isso acaba levando a uma diminuição da atividade do sistema imunológico. Em última análise, isso leva a uma diminuição do AMPc e a uma diminuição da atividade das proteínas quinases dependentes de AMPc. Estudos da Wiley comprovaram a seletividade de 83 vezes da ligação do UR-144 aos receptores CB2, identificando o deslocamento de agonistas radiomarcados [3H]*****-55.940 desse tipo de receptor, Ki = 28,9 nM, de acordo com a Administração de Controle de Drogas dos EUA (DEA).
Embora a seletividade do UR-144 ao receptor CB2 seja pelo menos 6 vezes maior, sua afinidade de ligação ao CB-1 é 1,4 vezes maior do que a do THC. No entanto, o valor de Ki de CB1 do UR-144 é relativamente baixo (1,4 nM), em comparação com seus análogos, por exemplo, JWH-01. Em estudos com camundongos, o UR-144 teve um efeito dependente da dose como agonista completo desses receptores, que foi facilmente bloqueado pelo antagonista canabinoide - rimonabant. Os efeitos incluíram antinocicepção, catalepsia, hipotermia e inibição da atividade locomotora, por exemplo, a atividade locomotora em camundongos foi deprimida dependendo do tempo e da dose de UR-144 com ID50 7,8 mg/kg. A concentração máxima da substância é atingida 18 a 24 minutos após a ingestão. Presume-se que a dose letal mediana potencial seja indicadores de 0,65 a 2,25 mg/kg, mas não foram realizados estudos. Em estudos com a linha celular de rim embrionário humano (HEK-293), que expressa receptores CB2, o UR-144 demonstrou efeitos como um agonista completo, envolvendo a mobilização de íons de cálcio com uma resposta molecular máxima de até 93%. Por meio de uma análise funcional que determina a alteração nos níveis intracelulares de CB-1 ([3H]Win55-212-2) e agonistas de CB-2 ([3H]*****55-940), o UR-144 inibe a internalização para ambos os tipos de receptores com indicadores IC50=27,2 e 83,6, respectivamente. Isso indica uma seletividade 3 vezes maior para o CB-1 em comparação com o THC. A forma pirolisada do UR-144 tem uma atividade agonística maior nos receptores CB1 em comparação com o UR-144 não pirolisado, o que indica que o aquecimento de canabinoides sintéticos, contendo a porção ciclopropil, durante o fumo pode levar a efeitos farmacológicos mais profundos no sistema nervoso central.
Os efeitos positivos desejáveis dessa substância incluem os mesmos efeitos que ocorrem após o uso do THC: euforia, relaxamento moderado, comportamento alegre, algumas ilusões e assim por diante. Entretanto, considerando o fato de o UR-144 ser um canabinoide sintético (e também devido à sua farmacodinâmica), ele tem efeitos colaterais mais pronunciados, que incluem oscilação (marcha trêmula), coordenação prejudicada, aumento da pressão sanguínea (ou forte diminuição) e do pulso, afasia, convulsões, comportamento agressivo, movimentos lentos, vermelhidão da conjuntiva, alucinações, sonolência, sopor ou coma, contração das pálpebras, sangramento das gengivas, midríase, desorientação, ansiedade e paranoia, depressão (em pós-efeitos); a síndrome de despersonalização / desrealização ocorre raramente.
Considerando o fato de que a forma mais comum de administração do UR-144 é o fumo, não é possível identificar a dosagem. Entretanto, por meio da análise dos dados da pesquisa, é possível fazer uma gradação das doses da substância pura em termos da porcentagem de THC e CBD na substância. Assim, a dose mínima inicial de UR-144, que induzirá efeitos clínicos significativos e perceptíveis, é de 0,05 mg/kg. Esse indicador pode variar dependendo de vários fatores e pode chegar a 0,15 mg/kg. As doses médias para essa substância variam de 0,15 a 0,3 mg/kg. Considerando o potencial de alto risco de efeitos colaterais, não é recomendada a administração de altas doses devido à perda total de controle sobre o estado físico e mental.
Toxicidade.
De acordo com dados do Departamento de Excelência em Ciências Biomédicas e Saúde Pública, indicadores significativos de toxicidade aguda são registrados em pacientes que usam o UR-144, incluindo aumento moderado da pressão arterial (PAS e PAD) e da FC, semelhante ao que acontece com o uso de cannabis. O início dos efeitos sobre o funcionamento do sistema cardiovascular começa após 5 a 10 minutos e dura 1 hora. Portanto, a baixa atividade psicotrópica incentiva o uso de altas doses da substância, o que pode levar a possíveis efeitos de toxicidade aguda: confusão e tontura grave, náusea e vômito. Em geral, os efeitos tóxicos incluem: taquicardia, náusea/vômito, sonolência, midríase e hipocalemia. Menos comuns são os sintomas como redução ou ausência do reflexo pupilar à luz, agitação, tontura, parestesia, afasia, espasmos musculares, convulsões generalizadas, mioclonia, hipopneia com hipoxemia e aspiração com insuficiência respiratória aguda de graus variados; a maioria dos sintomas desaparece por conta própria em poucas horas. Há também dados sobre um caso de lesão renal aguda após o uso único de UR-144 em altas doses, o que pode indicar uma possível nefrotoxicidade.
Considerando que o CB1 está localizado principalmente no sistema central, e o CB2 está localizado principalmente em células associadas ao sistema imunológico (macrófagos, sistema linfático), após a ativação do CB1 pelo THC ou SCRAs, entre outras coisas, há uma liberação de neurotransmissores em muitas sinapses inibitórias e excitatórias do cérebro, mediada pelo sistema de proteína G. Isso acaba levando a uma diminuição da atividade do sistema imunológico. Em última análise, isso leva a uma diminuição do AMPc e a uma diminuição da atividade das proteínas quinases dependentes de AMPc. Estudos da Wiley comprovaram a seletividade de 83 vezes da ligação do UR-144 aos receptores CB2, identificando o deslocamento de agonistas radiomarcados [3H]*****-55.940 desse tipo de receptor, Ki = 28,9 nM, de acordo com a Administração de Controle de Drogas dos EUA (DEA).
Embora a seletividade do UR-144 ao receptor CB2 seja pelo menos 6 vezes maior, sua afinidade de ligação ao CB-1 é 1,4 vezes maior do que a do THC. No entanto, o valor de Ki de CB1 do UR-144 é relativamente baixo (1,4 nM), em comparação com seus análogos, por exemplo, JWH-01. Em estudos com camundongos, o UR-144 teve um efeito dependente da dose como agonista completo desses receptores, que foi facilmente bloqueado pelo antagonista canabinoide - rimonabant. Os efeitos incluíram antinocicepção, catalepsia, hipotermia e inibição da atividade locomotora, por exemplo, a atividade locomotora em camundongos foi deprimida dependendo do tempo e da dose de UR-144 com ID50 7,8 mg/kg. A concentração máxima da substância é atingida 18 a 24 minutos após a ingestão. Presume-se que a dose letal mediana potencial seja indicadores de 0,65 a 2,25 mg/kg, mas não foram realizados estudos. Em estudos com a linha celular de rim embrionário humano (HEK-293), que expressa receptores CB2, o UR-144 demonstrou efeitos como um agonista completo, envolvendo a mobilização de íons de cálcio com uma resposta molecular máxima de até 93%. Por meio de uma análise funcional que determina a alteração nos níveis intracelulares de CB-1 ([3H]Win55-212-2) e agonistas de CB-2 ([3H]*****55-940), o UR-144 inibe a internalização para ambos os tipos de receptores com indicadores IC50=27,2 e 83,6, respectivamente. Isso indica uma seletividade 3 vezes maior para o CB-1 em comparação com o THC. A forma pirolisada do UR-144 tem uma atividade agonística maior nos receptores CB1 em comparação com o UR-144 não pirolisado, o que indica que o aquecimento de canabinoides sintéticos, contendo a porção ciclopropil, durante o fumo pode levar a efeitos farmacológicos mais profundos no sistema nervoso central.
Os efeitos positivos desejáveis dessa substância incluem os mesmos efeitos que ocorrem após o uso do THC: euforia, relaxamento moderado, comportamento alegre, algumas ilusões e assim por diante. Entretanto, considerando o fato de o UR-144 ser um canabinoide sintético (e também devido à sua farmacodinâmica), ele tem efeitos colaterais mais pronunciados, que incluem oscilação (marcha trêmula), coordenação prejudicada, aumento da pressão sanguínea (ou forte diminuição) e do pulso, afasia, convulsões, comportamento agressivo, movimentos lentos, vermelhidão da conjuntiva, alucinações, sonolência, sopor ou coma, contração das pálpebras, sangramento das gengivas, midríase, desorientação, ansiedade e paranoia, depressão (em pós-efeitos); a síndrome de despersonalização / desrealização ocorre raramente.
Considerando o fato de que a forma mais comum de administração do UR-144 é o fumo, não é possível identificar a dosagem. Entretanto, por meio da análise dos dados da pesquisa, é possível fazer uma gradação das doses da substância pura em termos da porcentagem de THC e CBD na substância. Assim, a dose mínima inicial de UR-144, que induzirá efeitos clínicos significativos e perceptíveis, é de 0,05 mg/kg. Esse indicador pode variar dependendo de vários fatores e pode chegar a 0,15 mg/kg. As doses médias para essa substância variam de 0,15 a 0,3 mg/kg. Considerando o potencial de alto risco de efeitos colaterais, não é recomendada a administração de altas doses devido à perda total de controle sobre o estado físico e mental.
Toxicidade.
De acordo com dados do Departamento de Excelência em Ciências Biomédicas e Saúde Pública, indicadores significativos de toxicidade aguda são registrados em pacientes que usam o UR-144, incluindo aumento moderado da pressão arterial (PAS e PAD) e da FC, semelhante ao que acontece com o uso de cannabis. O início dos efeitos sobre o funcionamento do sistema cardiovascular começa após 5 a 10 minutos e dura 1 hora. Portanto, a baixa atividade psicotrópica incentiva o uso de altas doses da substância, o que pode levar a possíveis efeitos de toxicidade aguda: confusão e tontura grave, náusea e vômito. Em geral, os efeitos tóxicos incluem: taquicardia, náusea/vômito, sonolência, midríase e hipocalemia. Menos comuns são os sintomas como redução ou ausência do reflexo pupilar à luz, agitação, tontura, parestesia, afasia, espasmos musculares, convulsões generalizadas, mioclonia, hipopneia com hipoxemia e aspiração com insuficiência respiratória aguda de graus variados; a maioria dos sintomas desaparece por conta própria em poucas horas. Há também dados sobre um caso de lesão renal aguda após o uso único de UR-144 em altas doses, o que pode indicar uma possível nefrotoxicidade.
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