Introdução
As dimetoxianfetaminas substituídas (também conhecidas como DOx) referem-se a uma classe de anfetaminas psicodélicas originalmente sintetizadas e documentadas por Alexander Shulgin em sua investigação de fenetilaminas psicoativas na década de 1970. Posteriormente, Shulgin publicou suas descobertas junto com outros compostos derivados da mescalina em seu livro semi-autobiográfico/referência de síntese orgânica PiHKAL ("Phenethylamines I Have Known and Loved").
4-Substituído-2,5-dimetoxianfetaminas (DOx) é uma classe química de derivados de anfetamina substituídos com grupos metoxi nas posições 2 e 5 do anel fenil e um substituinte como alquil ou halogênio na posição 4 do anel fenil. A maioria dos compostos dessa classe são drogas psicodélicas potentes e de longa duração e atuam como agonistas parciais altamente seletivos dos receptores 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C. Você pode encontrar as sínteses mais populares de membros da família DOx neste tópico, como DOB, DOM, DOI, DOC.
4-Substituído-2,5-dimetoxianfetaminas (DOx) é uma classe química de derivados de anfetamina substituídos com grupos metoxi nas posições 2 e 5 do anel fenil e um substituinte como alquil ou halogênio na posição 4 do anel fenil. A maioria dos compostos dessa classe são drogas psicodélicas potentes e de longa duração e atuam como agonistas parciais altamente seletivos dos receptores 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C. Você pode encontrar as sínteses mais populares de membros da família DOx neste tópico, como DOB, DOM, DOI, DOC.
Procedimentos
Síntese deDOB (4)
1-(2,5-Dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2)
Uma solução de 10,0 g de 2,5-dimetoxibenzaldeído (1) em 50 mL de ácido acético glacial foi tratada com 6,8 g de nitroetano e 4,0 g de acetato de amônio anidro. Essa mistura foi aquecida em banho de vapor por 3 h e, em seguida, o reagente/solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi suspenso em H2O e extraído com CHCl3. Aremoção do solvente dos extratos agrupados produziu 11,2 g de um 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2) impuro que, na recristalização de 75 mL de MeOH em ebulição, deu 6,7 g de produto com um p.m. de 73-75 °C.
Uma solução de 10,0 g de 2,5-dimetoxibenzaldeído (1) em 50 mL de ácido acético glacial foi tratada com 6,8 g de nitroetano e 4,0 g de acetato de amônio anidro. Essa mistura foi aquecida em banho de vapor por 3 h e, em seguida, o reagente/solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi suspenso em H2O e extraído com CHCl3. Aremoção do solvente dos extratos agrupados produziu 11,2 g de um 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2) impuro que, na recristalização de 75 mL de MeOH em ebulição, deu 6,7 g de produto com um p.m. de 73-75 °C.
1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2) (2,5-DMP2NP)
Cloridrato de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (3)
Uma solução de 17,0 g de 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2) foi preparada em 500 mL de Et2O anidro. Essa solução foi adicionada lentamente a uma suspensão bem agitada de 12,0 g de LAH em 700 mL de Et2O anidro. A mistura foi então levada ao refluxo e mantida lá por 20 horas, resfriada com um banho de gelo externo e o excesso de hidreto destruído pela adição cuidadosa de H2O. Finalmente, um total de 500 mL de H2O foi adicionado, seguido pela adição de 300 g de tartarato de sódio e potássio e NaOH aquoso suficiente para elevar o pH acima de 9. As duas fases foram separadas, e a fase de éter foi seca com a adição de MgSO4 anidro. [O agente de secagem foi removido por filtração, e o filtrado transparente foi saturado com uma corrente de gás HCl anidro. Os cristais formados de cloridrato de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (3) foram removidos por filtração, lavados com Et2O anidro e secos até um peso constante de 16,3 g. A recristalização a partir de EtOH resultou em uma amostra analítica com um p .m. de 114-116 °C. O sal de brometo é fundido a 129-131 °C.
Uma solução de 17,0 g de 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2) foi preparada em 500 mL de Et2O anidro. Essa solução foi adicionada lentamente a uma suspensão bem agitada de 12,0 g de LAH em 700 mL de Et2O anidro. A mistura foi então levada ao refluxo e mantida lá por 20 horas, resfriada com um banho de gelo externo e o excesso de hidreto destruído pela adição cuidadosa de H2O. Finalmente, um total de 500 mL de H2O foi adicionado, seguido pela adição de 300 g de tartarato de sódio e potássio e NaOH aquoso suficiente para elevar o pH acima de 9. As duas fases foram separadas, e a fase de éter foi seca com a adição de MgSO4 anidro. [O agente de secagem foi removido por filtração, e o filtrado transparente foi saturado com uma corrente de gás HCl anidro. Os cristais formados de cloridrato de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (3) foram removidos por filtração, lavados com Et2O anidro e secos até um peso constante de 16,3 g. A recristalização a partir de EtOH resultou em uma amostra analítica com um p .m. de 114-116 °C. O sal de brometo é fundido a 129-131 °C.
2,5-Dimetoxi-4-bromoanfetamina (DOB) (4)
A uma solução bem agitada de 1,95 g da base livre de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (6) em 12 mL de ácido acético glacial, foram adicionados 1,8 g de bromo elementar dissolvido em 4 mL de ácido acético durante 5 minutos. A reação ligeiramente exotérmica foi deixada em agitação por 3 h e, em seguida, adicionada a cerca de 200 mL de H2O. A solução turva foi lavada com 2 x 100 Et2O, tornada básica com NaOH aquoso e extraída com 3 x 100 mL de CH2Cl2. A evaporação do solvente dos extratos agrupados resultou em cerca de 3 mL de um óleo âmbar claro, que foi dissolvido em 250 mL de Et2O anidro e saturado com gás HCl anidro. Os cristais brancos finos de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-bromoanfetamina (7), DOB, foram removidos por filtração, lavados com Et2O e secos ao ar. O peso foi de 1,7 g e o p .m. foi de 195-196 °C. A recristalização com IPA elevou esse resultado para 207-208 °C.
A uma solução bem agitada de 1,95 g da base livre de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (6) em 12 mL de ácido acético glacial, foram adicionados 1,8 g de bromo elementar dissolvido em 4 mL de ácido acético durante 5 minutos. A reação ligeiramente exotérmica foi deixada em agitação por 3 h e, em seguida, adicionada a cerca de 200 mL de H2O. A solução turva foi lavada com 2 x 100 Et2O, tornada básica com NaOH aquoso e extraída com 3 x 100 mL de CH2Cl2. A evaporação do solvente dos extratos agrupados resultou em cerca de 3 mL de um óleo âmbar claro, que foi dissolvido em 250 mL de Et2O anidro e saturado com gás HCl anidro. Os cristais brancos finos de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-bromoanfetamina (7), DOB, foram removidos por filtração, lavados com Et2O e secos ao ar. O peso foi de 1,7 g e o p .m. foi de 195-196 °C. A recristalização com IPA elevou esse resultado para 207-208 °C.
Cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-bromoanfetamina (7) (DOB)
Síntese de DOM (3)
1-(2,5-Dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2)
A uma solução de 54,9 g de 2,5-dimetoxi-4-metilbenzaldeído (1) (consulte a receita de 2C-D para sua preparação) em 215 g de ácido acético glacial foram adicionados 19,5 g de acetato de amônio anidro e 30,6 g de nitroetano. Essa mistura foi aquecida por 3 h no banho de vapor, a mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo úmido, permitindo a formação espontânea de cristais amarelos. Foi adicionada a maior quantidade possível de H2O (apenas para evitar um caráter oleoso turvo persistente) e, após algumas horas adicionais de repouso, o 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2) cristalino foi removido por filtração e recristalizado a partir de ácido acético fervente. Orendimento, após a secagem até peso constante, foi de 28,3 g e o p .m. foi de 87-88 °C.
A uma solução de 54,9 g de 2,5-dimetoxi-4-metilbenzaldeído (1) (consulte a receita de 2C-D para sua preparação) em 215 g de ácido acético glacial foram adicionados 19,5 g de acetato de amônio anidro e 30,6 g de nitroetano. Essa mistura foi aquecida por 3 h no banho de vapor, a mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo úmido, permitindo a formação espontânea de cristais amarelos. Foi adicionada a maior quantidade possível de H2O (apenas para evitar um caráter oleoso turvo persistente) e, após algumas horas adicionais de repouso, o 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2) cristalino foi removido por filtração e recristalizado a partir de ácido acético fervente. Orendimento, após a secagem até peso constante, foi de 28,3 g e o p .m. foi de 87-88 °C.
Cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM) (3)
Método A
Uma suspensão de 9,5 g de LAH em 750 mL de Et2O anidro bem agitado foi mantida em refluxo sob uma atmosfera inerte, com o retorno do solvente condensado passando por um dedal de Soxhlet contendo 9,5 g de 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2). Depois que a adição do nitroestireno foi concluída, a suspensão agitada foi mantida em refluxo por mais 4 horas, depois resfriada à temperatura ambiente e deixada em agitação durante a noite. O excesso de hidreto foi destruído pela adição de 750 mL de H2SO4 a 8%, com cuidado, até que a evolução do hidrogênio cessasse e, em seguida, a uma velocidade que permitisse a dispersão dos sólidos formados. As fases foram separadas, a fase aquosa foi lavada uma vez com Et2O, tratada com 225 g de tartarato de sódio e potássio e, por fim, tornada básica (pH >9) com NaOH a 5%. Essa fase foi extraída com 3x150 mL de CH2Cl2, os extratos foram agrupados e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi 9,6 g de um óleo transparente que formou espontaneamente cristais com uma temperatura de 60,5-61 °C a partir do hexano. Esses sólidos foram dissolvidos em 150 mL de Et2O anidro e saturados com gás HCl anidro. Depois de permanecer em temperatura ambiente por 2 h, o cloridrato cristalino de 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM) (3) foi removido por filtração, lavado com Et2O e seco ao ar até peso constante. Foram obtidos 8,25 g de cristais brancos brilhantes que tinham um p.m. de 190,5-191,5 °C. O sulfato tinha um p. m. de 131 °C.
Método B
O nitrostyrene acima também pode ser convertido no produto final de amina por meio do intermediário da fenilacetona correspondente. A uma suspensão bem agitada de 10,4 g de ferro em pó em 20 mL de ácido acético glacial mantido em temperatura de refluxo, foram adicionados 4,9 g de 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2) como um sólido. O refluxo continuou por 2 h e, em seguida, tudo foi filtrado em Celite úmida. Após a lavagem com 300 mL de H2O seguida de 300 mL de Et2O, o filtrado combinado e as lavagens foram separados, e a fase aquosa foi extraída com 2 x 100 mL de Et2O. A fase orgânica e os extratos foram combinados e lavados com 2 x 100 mL de K2CO3 saturado e o solvente foi removido sob vácuo, produzindo um óleo avermelhado pesando 3,3 g. Este foi destilado a 111-115 °C a 0,5 mm/Hg para dar um sólido verde pálido. Após a recristalização a partir do benzeno, foram obtidos 2,8 g de 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-propanona como cristais brancos com uma temperatura de 57-59 °C. Essa cetona também foi descrita como um óleo amarelo-claro com um bp de 115-118 °C a 0,4 mm/Hg. Uma solução de 0,7 g de 1-(2,5-dimetoxifenil-4-metil)-2-propanona em 20 mL de MeOH foi tratada com 6,0 g de acetato de amônio, 0,3 g de cianoborohidreto de sódio e 3 g de peneiras moleculares Linde 3 A. A mistura foi agitada durante a noite, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi dissolvido em 100 mL de H2O. A solução foi acidificada com H2SO4 diluído e lavada com 2 x 25 mL de CH2Cl2. A fase aquosa foi tornada básica com NaOH aquoso, e o produto foi extraído com 2 x 25 mL de CH2Cl2. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo destilado (a 160 °C a 0,2 mm/Hg) para dar um produto incolor que foi dissolvido em 3 mL de IPA, neutralizado com HCl concentrado e diluído com 50 mL de Et2O anidro. Obteve-se 0,18 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina (3) (DOM) como um sólido branco com um p .m. de 187-188 °C.
Os isômeros ópticos de DOM foram preparados de duas maneiras. A base racêmica foi resolvida como o sal de ácido orto-nitrotartranílico por recristalização de EtOH. O ácido (+) fornece preferencialmente o isômero (+) ou "S" do DOM. Além disso, a 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-propanona mencionada acima pode ser aminada redutivamente com alfa-metil benzilamina opticamente ativa com níquel Raney. Essa amina é isolada e purificada por recristalização do sal de cloridrato. Quando opticamente puro, o grupo benzílico foi removido por hidrogenólise com paládio sobre carbono. O p.m. de qualquer um dos isômeros ópticos, como os sais de cloridrato, foi de 204-205 °C.
Os isômeros ópticos de DOM foram preparados de duas maneiras. A base racêmica foi resolvida como o sal de ácido orto-nitrotartranílico por recristalização de EtOH. O ácido (+) fornece preferencialmente o isômero (+) ou "S" do DOM. Além disso, a 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-propanona mencionada acima pode ser aminada redutivamente com alfa-metil benzilamina opticamente ativa com níquel Raney. Essa amina é isolada e purificada por recristalização do sal de cloridrato. Quando opticamente puro, o grupo benzílico foi removido por hidrogenólise com paládio sobre carbono. O p.m. de qualquer um dos isômeros ópticos, como os sais de cloridrato, foi de 204-205 °C.
Síntese de DOI
N-(1-(2,5-Dimetoxifenil)-2-propil)ftalimida (3)
Uma mistura de 14,8 g de anidrido ftálico (2) e 19,5 g de 2,5-dimetoxianfetamina (1) (2,5-DMA) (consulte a síntese de DOB acima) como base livre foi aquecida gradualmente até cerca de 150 °C com uma chama aberta. Uma única fase clara foi formada com a perda de H2O. Depois que a fusão quente permaneceu quieta por alguns instantes, deixou-se esfriar até cerca de 50 °C e, em seguida, diluiu-se com 100 mL de MeOH quente. A solução foi agitada até ficar homogênea, semeada com o produto e, em seguida, resfriada em um banho de gelo para concluir a cristalização. Após a remoção do produto por filtração, lavagem moderada com MeOH e secagem ao ar, foram obtidos 24,6 g de N-(1-(2,5-dimetoxifenil)-2-propil)ftalimida (3) como cristais esbranquiçados, com m.p. de 105-106 °C.
N-[1-(2,5-Dimetoxi-4-iodofenil)-2-propil]ftalimida (4)
A uma solução de 2,0 g de N-(1-(2,5-dimetoxifenil)-2-propil)ftalimida (3) em 15 mL de ácido acético quente que estava sendo vigorosamente agitado, foi adicionada uma solução de 1,2 g de monocloreto de iodo em 3 mL de ácido acético. Isso foi agitado por 2 h a cerca de 40 °C, período durante o qual houve um clareamento definitivo da cor, mas não houve formação de sólidos. A mistura da reação foi despejada em 600 mL de H2O, o que produziu um globo avermelhado flutuando em uma fase aquosa opaca amarelo-alaranjada. O globo foi fisicamente removido, dissolvido em 30 mL de MeOH fervente que, ao ser resfriado em um banho de gelo, depositou cristais esbranquiçados. Esses cristais foram removidos por filtração, lavados com MeOH e secos ao ar para dar 1,5 g de N-[1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-propil]ftalimida (4) como cristais brancos finos com um leve tom roxo. O p .m. foi de 103-105,5 °C e o p.m. misto com a ftalimida não iodada inicial (p.m. 105-106 °C) foi deprimido (85-98 °C). A extração da fase aquosa, após alcalinização, forneceu mais 0,15 g de produto.
A uma solução de 2,0 g de N-(1-(2,5-dimetoxifenil)-2-propil)ftalimida (3) em 15 mL de ácido acético quente que estava sendo vigorosamente agitado, foi adicionada uma solução de 1,2 g de monocloreto de iodo em 3 mL de ácido acético. Isso foi agitado por 2 h a cerca de 40 °C, período durante o qual houve um clareamento definitivo da cor, mas não houve formação de sólidos. A mistura da reação foi despejada em 600 mL de H2O, o que produziu um globo avermelhado flutuando em uma fase aquosa opaca amarelo-alaranjada. O globo foi fisicamente removido, dissolvido em 30 mL de MeOH fervente que, ao ser resfriado em um banho de gelo, depositou cristais esbranquiçados. Esses cristais foram removidos por filtração, lavados com MeOH e secos ao ar para dar 1,5 g de N-[1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-propil]ftalimida (4) como cristais brancos finos com um leve tom roxo. O p .m. foi de 103-105,5 °C e o p.m. misto com a ftalimida não iodada inicial (p.m. 105-106 °C) foi deprimido (85-98 °C). A extração da fase aquosa, após alcalinização, forneceu mais 0,15 g de produto.
Cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina (DOI)
Uma solução de 0,75 g de N-(1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-propil)ftalimida (4) em 10 mL de EtOH foi tratada com 0,3 mL de hidrato de hidrazina, e a solução clara foi mantida em refluxo no banho de vapor durante a noite. Após o resfriamento, houve uma cristalização da 1,4-dihidroxiftalizina, que começou como pequenos grânulos, mas finalmente se tornou extensa e bastante coalhada. Esses sólidos foram removidos por filtração e tinham um mp de cerca de 340 °C (as amostras de referência derreteram em uma faixa de cinco a dez graus na área de 335-350 °C). O filtrado foi dissolvido em 100 mL de CH2Cl2 e extraído com 2 x 150 mL de HCl 0,1 N. Os extratos aquosos foram lavados uma vez com CH2Cl2, tornados básicos com NaOH a 5% e extraídos com 3 x 100 mL de CH2Cl2. A remoção do solvente sob vácuo resultou em 0,5 g de um óleo incolor, que foi dissolvido em 300 mL de Et2O anidro e saturado com gás HCl anidro. Após filtração e secagem ao ar, foram obtidos 0,35 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina (5) (DOI) como cristais brancos que derreteram a 200,5-201,5 °C. Esse valor não melhorou com a recristalização.
Uma solução de 0,75 g de N-(1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-propil)ftalimida (4) em 10 mL de EtOH foi tratada com 0,3 mL de hidrato de hidrazina, e a solução clara foi mantida em refluxo no banho de vapor durante a noite. Após o resfriamento, houve uma cristalização da 1,4-dihidroxiftalizina, que começou como pequenos grânulos, mas finalmente se tornou extensa e bastante coalhada. Esses sólidos foram removidos por filtração e tinham um mp de cerca de 340 °C (as amostras de referência derreteram em uma faixa de cinco a dez graus na área de 335-350 °C). O filtrado foi dissolvido em 100 mL de CH2Cl2 e extraído com 2 x 150 mL de HCl 0,1 N. Os extratos aquosos foram lavados uma vez com CH2Cl2, tornados básicos com NaOH a 5% e extraídos com 3 x 100 mL de CH2Cl2. A remoção do solvente sob vácuo resultou em 0,5 g de um óleo incolor, que foi dissolvido em 300 mL de Et2O anidro e saturado com gás HCl anidro. Após filtração e secagem ao ar, foram obtidos 0,35 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina (5) (DOI) como cristais brancos que derreteram a 200,5-201,5 °C. Esse valor não melhorou com a recristalização.
DOI*HCl bruto lavado com acetona (5)
Síntese de DOC
Uma solução de 6,96 g de cloridrato de 2,5-dimetoxianfetamina (1) (2,5-DMA) (consulte a síntese de DOB acima ) em 250 mL de H2O foi tornada básica com NaOH aquoso e extraída com 3 x 75 mL de CH2Cl2. Após a remoção do solvente dos extratos agrupados sob vácuo, a base livre residual foi dissolvida em 36 g de ácido acético glacial e, com boa agitação, resfriada a 0 °C com um banho de gelo externo. Em seguida, foram adicionados, com uma pipeta Pasteur, 3 mL de cloro líquido (Cl2) [ou Cl2 gasoso borbulhante, que pode ser produzido pelo aparelho de Kipp]. A geração de HCl foi evidente, e a reação foi deixada em agitação por mais 3 h. A mistura foi então despejada em 300 mL de H2O e lavada com 3 x 100 mL de Et2O. A fase aquosa foi tornada básica com NaOH e extraída com 3 x 150 mL de CH2Cl2. Após a remoção do solvente dos extratos agrupados, o resíduo foi dissolvido em Et2O e saturado com gás HCl anidro. Houve a formação de um precipitado oleoso pesado. O sobrenadante de éter foi decantado, e o resíduo foi misturado intimamente com 200 mL de Et2O anidro fresco. Tudo se configurou como uma massa cristalina esbranquiçada pesando 2,3 g. Ela foi dissolvida em 12 mL de MeOH fervente e diluída com 230 mL de Et2O fervente. A solução clara foi rapidamente filtrada para dar origem a um licor-mãe âmbar claro, que logo começou a depositar cristais brancos brilhantes. Após a filtragem, a lavagem com Et2O e a secagem ao ar até peso constante, foram obtidos 1,4 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-cloroanfetamina (1) (DOC) A partir dos licores-mãe (da saturação original de HCl), uma quantidade igual de produto pode ser obtida explorando a insolubilidade da acetona do sal de cloridrato do produto. O p.m. publicado desse sal, a partir de acetona/EtOH, é 187-188 °C. Uma amostra desse sal de cloridrato, preparada a partir do análogo de amino por meio de diazotização e eventual hidrólise de um precursor acetilado, foi recristalizada a partir de EtOH/éter e apresentou um p .m. de 193-194,5 °C.
Cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-cloroanfetamina (1) (DOC)
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