Introdução
O principal objetivo deste tópico é apresentar uma pesquisa sobre o desenvolvimento de derivados da cetamina. A molécula alvo foi um derivado fluorado da cetamina, para o qual foi relatada uma síntese em várias etapas. Esse novo derivado da cetamina, 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciclohexanona, foi chamado de fluorocetamina.
Classificação da dificuldade: 8/10
Reagentes .
- Revestimentos de magnésio 2,48 g;
- Cristais de iodo 0,05 g;
- Bromociclopentano 0,09 mol, 9,67 mL;
- THF seco 210 mL;
- 2-Fluorobenzonitrila 0,075 mol, 8 mL;
- Complexo de sulfeto de dimetil brometo de cobre(I) (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Água destilada 100 mL;
- H2SO4 15% 150 mL;
- Hexano 280 mL;
- Ácido hidrobrômico aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol equiv;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- Solução aquosa de H2O2 30% 12,30 mL, 2 mol equiv;
- Metilamina 35 mL;
- Metanol 60 mL;
- Decalina 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- Ácido clorídrico (Hcl aq) 10 %, 160 mL;
- Hidróxido de sódio (NaOH) 50 % aq. 80 mL;
- Clorofórmio 170 mL;
- Diclorometano (DCM) 50 ml;
- Solução aquosa de HCl 2,9 mL 37%;
Equipamento e material de vidro:
- Balão de três gargalos de 250 mL;
- Funil de gotejamento com equalização de pressão 200 mL;
- Condensador de refluxo;
- Tubo de secagem de entrada de gás;
- Suporte para retorta e braçadeira para fixação do aparelho;
- Béqueres (1 L; 500 mL; 250 mL x4, 100 mL x 5);
- Placa de aquecimento com agitador magnético;
- Balança de laboratório (0,01-200 g é adequada);
- Bastão de vidro e espátula;
- Cilindro de medição;
- Funil de separação de 500 ml;
- Evaporador rotativo;
- Folha de alumínio;
- Funil;
- Papel de filtro;
- Kit de cromatografia em coluna (SiO2, n-hexano: EtOAc 8:2) [opcional];
- Balão de Buchner e funil;
- Bomba de vácuo;
Procedimentos
Síntese de ciclopentil-(2-fluorofenil)-cetona (2)
Em um balão de três gargalos de 250 mL, seco e com nitrogênio, equipado com um funil de gotejamento de 200 mL com balança de pressão, condensador de refluxo com tubo de secagem de DCM e tubo de entrada de gás, foram carregados 2,48 g de viragem de magnésio. Em seguida, foram adicionados 0,05 g de cristais de iodo e o frasco foi aquecido enquanto se agitava até a formação de vapores violetas. O frasco foi resfriado à temperatura ambiente e 0,09 mol (9,67 mL) de bromociclopentano em THF seco (70 mL) foi adicionado à mistura sem agitação. Quando a mistura começou a ferver, o bromociclopentano restante foi adicionado por meio de um funil de gotejamento durante 1 hora, com agitação. A essa solução foi adicionado 0,075 mol (8 mL) de 2-fluorobenzonitrila em 140 mL de THF, seguido pela adição de 0,154 g de CuBr*Me2S (1 mol %). A mistura foi refluxada sob nitrogênio por 4 h. Após o resfriamento a 25 °C, 30 mL de H2O foram cautelosamente adicionados, seguidos por 150 mL de H2SO4 a 15%. Após agitação por 4 h, foram adicionados 50 mL de hexano, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com porções de 30 mL de hexano. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4 e lavada com 25 mL de hexano resfriado e concentrada por remoção do solvente sob pressão reduzida para obter 13 g (90%) de óleo amarelo claro.
Em um balão de três gargalos de 250 mL, seco e com nitrogênio, equipado com um funil de gotejamento de 200 mL com balança de pressão, condensador de refluxo com tubo de secagem de DCM e tubo de entrada de gás, foram carregados 2,48 g de viragem de magnésio. Em seguida, foram adicionados 0,05 g de cristais de iodo e o frasco foi aquecido enquanto se agitava até a formação de vapores violetas. O frasco foi resfriado à temperatura ambiente e 0,09 mol (9,67 mL) de bromociclopentano em THF seco (70 mL) foi adicionado à mistura sem agitação. Quando a mistura começou a ferver, o bromociclopentano restante foi adicionado por meio de um funil de gotejamento durante 1 hora, com agitação. A essa solução foi adicionado 0,075 mol (8 mL) de 2-fluorobenzonitrila em 140 mL de THF, seguido pela adição de 0,154 g de CuBr*Me2S (1 mol %). A mistura foi refluxada sob nitrogênio por 4 h. Após o resfriamento a 25 °C, 30 mL de H2O foram cautelosamente adicionados, seguidos por 150 mL de H2SO4 a 15%. Após agitação por 4 h, foram adicionados 50 mL de hexano, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com porções de 30 mL de hexano. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4 e lavada com 25 mL de hexano resfriado e concentrada por remoção do solvente sob pressão reduzida para obter 13 g (90%) de óleo amarelo claro.
Síntese de Α-Bromociclopentil-(2-fluorofenil)-cetona (3)
A cetona 2 (0,064 mol (12,48 g)) foi colocada em um frasco coberto com papel alumínio. Uma solução aquosa de 47% de HBr (10,18 mL, 1,1 mol equiv.) foi adicionada à cetona. Após agitar a mistura de reação por 5 minutos em temperatura ambiente, 0,03 mol (1,26 g) de LiCl foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada por 1 minuto. Em seguida, uma solução aquosa de H2O2 a 30% (12,30 mL, 2 mol equiv.) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida a 70 ℃ por 1,5 h e 35 mL de H2O foram cautelosamente adicionados, seguidos por 45 mL de hexano. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgSO4. O material insolúvel foi filtrado e, em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter a mistura de reação bruta (17,1 g). Esse produto oleoso foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, n-hexano: EtOAc 8:2) e a bromocetona 3 (15,7 g, 96%) foi obtida como um produto oleoso marrom puro.
Síntese de Α-hidroxiciclopentil-(2-flourofenil)-N-metilamina (4)
Em um reator de vidro selado contendo 35 mL de metilamina resfriada por liq. Vapor de N2 foi adicionado à α-bromociclopentil-(2-fluorofenil)-cetona (15,7 g, 0,06 mmol). Após agitação por 6 h, o excesso de metilamina líquida foi deixado evaporar e 100 mL de hexano foram adicionados. A camada orgânica foi separada e concentrada por remoção de solvente sob pressão reduzida e a mistura de reação bruta foi resfriada para produzir cristais marrons. Os cristais foram lavados duas vezes com 30 mL de metanol e recristalizados a partir de hexano para obter 10,4 g (81%) como cristais brilhantes 4.
Síntese de 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciclohexanona (5)
A α-hidroxiciclofenil-(2-flourofenil)-N-metilamina 0,05 mol (10,4 g) 4 foi dissolvida em 85 mL de decalina, seguida pela adição de 0,25 g de PdCl2 (3 mol %) e refluxada por 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com 160 ml de ácido clorídrico (10%). A essa solução ácida foram adicionados 80 ml de NaOH (50 % aq.), seguidos pela adição de 120 ml de clorofórmio. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com 25 ml de clorofórmio. A fase orgânica combinada foi seca em MgSO4. O material insolúvel foi filtrado e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida para obter 5,5 g (53%) de fluoro-cetamina 5 pura e oleosa marrom.
Síntese do cloreto de 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oxo-ciclohexanamínio (6)
2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-ciclohexanona 0,024 mol (5,5 g) 5 foi dissolvido em uma mistura de 100 mL de H2O/DCM (50:50). Em seguida, 2,9 mL de solução aquosa de HCl a 37% foram adicionados lentamente. A camada aquosa foi separada e a água foi evaporada sob pressão reduzida. O pó puro de cloreto de 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oxociclohexanamínio 6 (5,6 g) foi obtido com 90% de rendimento.
Origem
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053
