Wprowadzenie
Niniejszy przegląd obejmuje ścieżki syntezy i farmakologię syntetycznych związków kannabinoidowych. Syntetyczne kannabinoidy to klasa nowych substancji psychoaktywnych, które działają jako agoniści receptorów kannabinoidowych. Ta klasa związków jest zróżnicowana strukturalnie i szybko się zmienia, a w ciągu ostatniej dekady opracowano wiele generacji cząsteczek. Różnorodność strukturalna syntetycznych kannabinoidów jest wspierana przez szeroki zakres przestrzeni chemicznej dostępnej do wykorzystania przez tajnych chemików i motywowana próbami wyprzedzenia presji prawnej.
Czym są syntetycznekannabinoidy?
Konopie indyjskie zawierają dużą liczbę związków znanych jako "kannabinoidy". Są one naturalnie wytwarzane przez roślinę, a najważniejszym z nich jest tetrahydrokannabinol lub THC. Jest to główny związek w konopiach indyjskich odpowiedzialny za działanie narkotyku. Kannabinoidy zawarte w konopiach indyjskich celują w receptory kannabinoidowe; występują one w dwóch odmianach: receptory CB1 i CB2. Receptory CB1 znajdują się głównie w mózgu i to właśnie interakcja kannabinoidów z tymi receptorami jest odpowiedzialna za efekty psychologiczne. Receptory CB2 znajdują sięgłównie w układzie od*****ościowym i są częściowo odpowiedzialne za przeciwzapalne i potencjalne korzyści lecznicze konopi (choć w niektórych przypadkach są one również spowodowane interakcją z receptorami CB1).
Dlaczego w ogóle mamy receptory, które substancje chemiczne zawarte w konopiach indyjskich są w stanie aktywować? Receptory kannabinoidowe są zwykle aktywowane przez tak zwane "endogenne kannabinoidy" - innymi słowy, kannabinoidowe substancje chemiczne, które produkujemy w naszych ciałach. Jednym z nich jest anandamid, neuroprzekaźnik, który odgrywa szereg ról, w tym w bólu, apetycie i pamięci. Badania nad rolą endogennych kannabinoidów wciąż trwają - zostały one odkryte dopiero po zbadaniu wpływu THC w organizmie, stąd też nazwa tej klasy związków chemicznych i receptorów pochodzi od konopi indyjskich.
Syntetyczne kannabinoidy to klasa związków pierwotnie zsyntetyzowanych w celu dalszego badania receptorów kannabinoidowych i potencjalnych korzyści leczniczych konopi indyjskich. Żaden z nich nie występuje naturalnie w konopiach indyjskich - wszystkie są produktem syntezy laboratoryjnej. Prace nad nimi rozpoczęły się w latach 70. i początkowo były one strukturalnie podobne do THC. Jednak od tego czasu zsyntetyzowano szeroką gamę związków o strukturze znacznie różniącej się od THC. Ich wspólną cechą jest interakcja z receptorami kannabinoidowymi.
Sposób, w jaki można pogrupować syntetyczne kannabinoidy jest zmienny. Niektóre badania umieszczają je w trzech bardzo szerokich kategoriach: klasyczne kannabinoidy, które są strukturalnie podobne do THC; aminoalkiloindole, największa grupa, którą można podzielić na dalsze podkategorie; oraz nieklasyczne kannabinoidy, które obejmują związki takie jak cykloheksylofenole. Inne systemy klasyfikacji wykorzystują siedem lub więcej grup, które są bardziej specyficzne strukturalnie. Problem z dużą liczbą nowych i różnych syntetycznych kannabinoidów produkowanych zarówno do badań, jak i do nielegalnego użytku polega na tym, że w niektórych przypadkach wymykają się one kategoryzacji w niektórych z tych systemów, co skłoniło niektórych badaczy do zasugerowania, że zamiast tego należy je sklasyfikować według aktywności biologicznej.
Pod względem działania istnieją marginalne różnice między naturalnymi kannabinoidami, takimi jak THC, a syntetycznymi kannabinoidami. Chociaż działają one na te same receptory kannabinoidowe, THC jest tylko częściowym agonistą, podczas gdy syntetyczne kannabinoidy są pełnymi agonistami. Terminy te wymagają nieco wyjaśnienia dla tych, którzy nie są z nimi zaznajomieni. Agonista to cząsteczka, która wiąże się z receptorem i aktywuje go; częściowy agonista nie wywołuje jednak maksymalnej odpowiedzi, podczas gdy pełny agonista może. Fakt, że syntetyczne kannabinoidy są pełnymi agonistami oznacza, że ich siła działania w porównaniu do THC jest wyższa; badania na zwierzętach sugerują, że ich siła działania może być od 2 do 100 razy większa niż THC.
Pierwsza izolacja syntetycznych kannabinoidów z "przyprawy" została zgłoszona w 2008 roku, ale doniesienia o ich stosowaniu w "legalnych dopalaczach" poprzedzają ten fakt. Biorąc pod uwagę, że w wielu krajach konopie indyjskie klasyfikowane są jako nielegalny narkotyk, syntetyczne kannabinoidy mogą wydawać się atrakcyjnym substytutem dla wielu niedoszłych palaczy marihuany. Same syntetyczne kannabinoidy są ciałami stałymi, ale są rozpuszczane w rozpuszczalnikach, a następnie rozpylane na suszone zioła, które można następnie palić.
Syntetyczne kannabinoidy to klasa związków pierwotnie zsyntetyzowanych w celu dalszego badania receptorów kannabinoidowych i potencjalnych korzyści leczniczych konopi indyjskich. Żaden z nich nie występuje naturalnie w konopiach indyjskich - wszystkie są produktem syntezy laboratoryjnej. Prace nad nimi rozpoczęły się w latach 70. i początkowo były one strukturalnie podobne do THC. Jednak od tego czasu zsyntetyzowano szeroką gamę związków o strukturze znacznie różniącej się od THC. Ich wspólną cechą jest interakcja z receptorami kannabinoidowymi.
Sposób, w jaki można pogrupować syntetyczne kannabinoidy jest zmienny. Niektóre badania umieszczają je w trzech bardzo szerokich kategoriach: klasyczne kannabinoidy, które są strukturalnie podobne do THC; aminoalkiloindole, największa grupa, którą można podzielić na dalsze podkategorie; oraz nieklasyczne kannabinoidy, które obejmują związki takie jak cykloheksylofenole. Inne systemy klasyfikacji wykorzystują siedem lub więcej grup, które są bardziej specyficzne strukturalnie. Problem z dużą liczbą nowych i różnych syntetycznych kannabinoidów produkowanych zarówno do badań, jak i do nielegalnego użytku polega na tym, że w niektórych przypadkach wymykają się one kategoryzacji w niektórych z tych systemów, co skłoniło niektórych badaczy do zasugerowania, że zamiast tego należy je sklasyfikować według aktywności biologicznej.
Pod względem działania istnieją marginalne różnice między naturalnymi kannabinoidami, takimi jak THC, a syntetycznymi kannabinoidami. Chociaż działają one na te same receptory kannabinoidowe, THC jest tylko częściowym agonistą, podczas gdy syntetyczne kannabinoidy są pełnymi agonistami. Terminy te wymagają nieco wyjaśnienia dla tych, którzy nie są z nimi zaznajomieni. Agonista to cząsteczka, która wiąże się z receptorem i aktywuje go; częściowy agonista nie wywołuje jednak maksymalnej odpowiedzi, podczas gdy pełny agonista może. Fakt, że syntetyczne kannabinoidy są pełnymi agonistami oznacza, że ich siła działania w porównaniu do THC jest wyższa; badania na zwierzętach sugerują, że ich siła działania może być od 2 do 100 razy większa niż THC.
Pierwsza izolacja syntetycznych kannabinoidów z "przyprawy" została zgłoszona w 2008 roku, ale doniesienia o ich stosowaniu w "legalnych dopalaczach" poprzedzają ten fakt. Biorąc pod uwagę, że w wielu krajach konopie indyjskie klasyfikowane są jako nielegalny narkotyk, syntetyczne kannabinoidy mogą wydawać się atrakcyjnym substytutem dla wielu niedoszłych palaczy marihuany. Same syntetyczne kannabinoidy są ciałami stałymi, ale są rozpuszczane w rozpuszczalnikach, a następnie rozpylane na suszone zioła, które można następnie palić.
Ścieżki syntezy
Większość syntetycznych kannabinoidów jest syntetyzowana zgodnie z ogólną zasadą: rdzeń + połączony zbiór z łącznikiem + ogon. Najprostszym do zrozumienia przykładem jest synteza JWH-018: indol + chlorek 1-benzoilu + 1-bromopentyl. Poniżej znajduje się schemat syntezy z grupami, które są wyróżnione kolorami.
Raczej proste szlaki syntezy pozwalają na konstrukcję alternatywnych syntetycznych kannabinoidów o pewnym powinowactwie do receptorów CB1 (CB1R).
Ogólne informacje strukturalne syntetycznych kannabinoidów na przykładzie JWH-018, gdzie przerywane linie to połączone wiązania.
Przechodząc do oddzielnej części tego rusztowania alkiloindolowego, przetestowano związki z podstawieniami metoksylowymi, alkilowymi i halogenowymi wokół pierścienia naftylowego. Analogi te przyczyniły się do zaobserwowania, że dodatki do sterycznie utrudnionych pozycji pierścienia nie były tolerowane, podczas gdy grupy dodane do swobodnie dostępnych pozycji były tolerowane, a czasami nawet poprawiały aktywność. W badaniach in silico zaobserwowano również liczne interakcje typu aromatic stacking między ligandami CB1R o wysokim powinowactwie a domenami transmembranowymi 3-6 CB1R, które są regionem bogatym w reszty tyrozyny, fenyloalaniny i tryptofanu. Co więcej, kilka związków użytych w tych badaniach dokowania było analogami serii JWH, które w szczególności nie zawierały tlenu karbonylowego, ale nadal zachowywały aktywność CB1R, podważając centralne założenie teorii trzypunktowej i wspierając interpretację π-stacking. Jednak teoria wiązania agonisty CB1R π-stacking, która była wystarczająca do wyjaśnienia powinowactwa naftoiloindolowych SCB, nie była w stanie wyjaśnić kolejnych generacji SCB. Wśród nich są karboksyamidy, w których grupa naftoilowa jest zastąpiona niearomatyczną pochodną waliny. Następnie przeprowadzono wiele badań SAR w celu określenia wpływu tych szerszych zmian rusztowania na powinowactwo CB1R, w tym zastąpienie rdzenia indolowego blisko spokrewnionym indazolem, zmianę łańcucha bocznego walinamidu, zmianę końcowego karboksamidu na ester metylowy i fluorowanie końcowego końca łańcucha N-alkilowego. Na poparcie tego od*****ego na różnorodność SAR, do tej pory istnieją setki znanych związków SCB zidentyfikowanych z przejętych produktów, wyjaśniających dziesiątki nowych zmian strukturalnych, które nie osłabiają aktywności CB1R, a jednocześnie są trudniejsze do wykrycia. W następstwie tej ekspansji, łatwe strukturalne uogólnienie SAR we wszystkich znanych SCB również stało się znacznie trudniejsze. Niemniej jednak, w oparciu o prototypowe naftoiloindolowe SCB, ogólne struktury SCB można podzielić na cztery regiony: rdzeń, głowę, łącznik i ogon.
Większość skonfiskowanych SCB w nielegalnych produktach nadal zawiera rdzeń indolowy lub indazolowy, podczas gdy powszechne grupy głowy składają się z dużych grup arylowych, hydrofobowych lub pochodnych waliny. Te dwa regiony są najczęściej połączone wiązaniami acylowymi, amidowymi lub estrowymi. Większość grup ogonowych to łańcuchy alkilowe, zwłaszcza odmiany pentylowe i ich terminalnie fluorowane analogi, chociaż na uwagę zasługują również grupy ogonowe cykloheksylometylowe i benzylowe. Ogólnie rzecz biorąc, biorąc pod uwagę liczbę odmian obserwowanych w każdym regionie dla tych znanych SCB, można sobie wyobrazić od dziesiątek do setek tysięcy różnych kombinatorycznych cząsteczek SCB, nawet biorąc pod uwagę ograniczenia, takie jak łatwość syntezy, koszt prekursorów i niekompatybilność różnych ugrupowań między czterema regionami. W związku z tym pozostaje wiele przestrzeni chemicznej dostępnej dla SCB, która mogłaby zostać wykorzystana w tajnej produkcji.
Ze względu na imponujący zakres cząsteczek, które posiadają aktywność agonistyczną w CB1R, dostępnych jest kilka syntetycznych szlaków do generowania SCB w prosty i opłacalny sposób. Wiele z najbardziej dominujących szlaków wywodzi się z pracy grupy Johna Huffmana nad badaniem SAR CB1R dla związków zawierających naftoiloindol i pirol. Ponieważ C3 jest głównym miejscem podstawienia elektrofilowego na rdzeniu indolu, naftoiloindole można było łatwo uzyskać poprzez acylowanie Friedela-Craftsa, a następnie N-alkilowanie. W przeciwieństwie do tego, acylowanie rdzenia pirolowego zachodzi zarówno w C2, jak i C3: dodanie N-sulfonylowej grupy kierującej, a także zmiany rozpuszczalnika i temperatury są potrzebne do osiągnięcia selektywności C3. Zarówno złożoność syntetyczna, jak i zmniejszona aktywność CB1R pirolowych SCB uzasadniały priorytetowe traktowanie rusztowania naftoiloindolowego w przyszłej produkcji związków. Na przestrzeni lat, ta klasyczna ścieżka do wytwarzania 3-acylindolowych SCB doczekała się kilku wariantów, takich jak N-alkilacja przed 3-acylacją i wspomagana mikrofalami synteza jednopunktowa. Ponieważ wiele SCB nowszej generacji zawiera wiązania amidowe i estrowe między rdzeniem a grupami głównymi, do syntezy tych związków wymagane są nieco inne podejścia. Jedną z najprostszych metod generowania tych SCB jest N-alkilowanie 1H-indolu. Reaktywność pozycji C3 indolu pozwala na dodanie bezwodnika trifluorooctowego do surowego N-alkilowanego produktu. Powstałe 1-alkilo-3-trifluoroacetyloindole są następnie hydrolizowane do kwasu karboksylowego. Kwas ten można następnie przekształcić w chlorek kwasu lub aktywować standardowymi odczynnikami sprzęgającymi; po reakcji z aminą lub alkoholem powstają odpowiednio indolowe SCB połączone z amidem lub estrem. W przeciwieństwie do tego, analogi indazolu połączone amidem i estrem, które nie wykazują reaktywności C3, wymagają użycia chronionego kwasu indazolo-3-karboksylowego, często jako estru metylowego. Po N-alkilowaniu, kwas może zostać zdeprotonowany, umożliwiając sprzęganie amin i alkoholi jak poprzednio. Ta rozbieżność tłumaczy również względny brak acyloindazoli SCB, które zostały zidentyfikowane, ponieważ acylowanie indazolu metodą Friedla-Craftsa nie zachodzi na ogół w pozycji C3, co wymaga dodatkowych modyfikacji i zwiększa złożoność syntezy.
Przykłady
Jako przykłady różnych syntetycznych kannabinoidów, które są syntetyzowane zgodnie z powyższymi ścieżkami, można przedstawić związki takie jak JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200. Podstawniki na pierścieniu indolowym (ogony) zostały zmienione w tym rzędzie, zmienia to ich powinowactwo do CB1R 12,9 ± 3,4 dla JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM dla JWH-018, 1,0 nM dla AM-2201 (ze wzrostem siły działania).
W rzędzie ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 i UR-144 przyłączone grupy są zastępowane (grupa naftylowa JWH-018 przez inne), zmienia to również ich powinowactwo CB1R 0,69 nM dla ADBICA, 5,1 nM dla PB-22, 9,00 ± 5,00 nM dla JWH-018, 11,00 nM dla JWH-250, 150 nM dla UR-144 (ze zmniejszeniem siły działania).
Syntezy różnych związków odbywają się w podobnych warunkach ze zmianami odczynników i ładunków, co daje szerokie możliwości chemikom.
Last edited:
