UR-144 (1-pentil-1H-indol-3-il)-(2,2,2,3,3-tetrametilciklopropil)-metanons - ir kanabinoīdu receptoru agonists, kas pieder pie jaunas sintētisko kanabinoīdu klases. To 2006. gadā radīja uzņēmums Abbott Laboratories kā vielu ar augstu saistīšanās afinitāti pret SB2 receptoriem (1,8 nM) un zemu afinitāti pret CB1 receptoriem (150 nM). Tā ir pazīstama arī ar citiem nosaukumiem (vai iekļauta vielu kombinācijā ar šādiem nosaukumiem): TМСR-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Sākotnēji tas ieguva popularitāti kā "legāla" alternatīva klasiskajām marihuānas šķirnēm valstīs, kurās to lietošana nebija kontrolēta. Pirmo reizi tas tika atrasts 2012. gada jūnijā Korejā konfiscētajos zāļu vīraugos. Pēc tam tā strauji izplatījās visā pasaulē: Eiropā, Japānā un ASV. UR-144 lietošana bija veids, kā apiet jaunos likumus par narkotiku kontroli. Saskaņā ar galvenā sanitārā inspektora ziņojumu UR-144 bija vispopulārākā jaunā psihoaktīvā narkotika (NPL) narkotiku tirgū Polijā laika posmā no 2013. līdz 2014. gadam. Saskaņā ar EMCDDA datiem līdz šim UR-144 ir konstatēts konfiscētos produktos Latvijā, Horvātijā, Spānijā, Dānijā, Beļģijā, Beļģijā, Francijā, Slovēnijā, Turcijā, Apvienotajā Karalistē, Zviedrijā, Ungārijā, Norvēģijā, Polijā, Somijā un Vācijā. Saskaņā ar Eiropas Narkotiku ziņojuma datiem UR-144 2015. gadā bija viena no visbiežāk konfiscētajām sintētiskajām narkotikām. Mūsdienās UR-144 ir DEA I sarakstā iekļauta kontrolējama viela. Šīs vielas kušanas temperatūra ir aptuveni 68 °C, viršanas temperatūra ir aptuveni 426 °C pie 760 mmHg spiediena, šķīdība 30 mg/ml etanolā, DMSO un dimetilformamīdā. Visbiežāk to lieto maisījumā ar tabaku un garšaugiem, vai arī to lieto iekšķīgi vai inhalācijas veidā ar 0,5-2 mg sākumdevu. Devu diapazons ir no 2,5 līdz 20 mg. TM*****-indola (starpprodukta UR-144) sintēze.
Farmakokinētika, farmakodinamika un klīniskā iedarbība.
UR-144 metabolisms galvenokārt ietver hidroksilēšanu (mono- un di-), desaturētu dihidroksilēšanu, karboksilēšanu, oksidatīvu defluorināciju (pretrunīgs apgalvojums, ir vairāk datu par pēdējās minēto vielu neesamību). Pirmās fāzes metabolismā iesaistītie enzīmi ir CYP1A2 un CYP2C9 (galvenokārt CYP3A4), un transformācijas ceļš sākas ar TM***** daļu. Monohidroksilētie metabolīti ir visbiežāk sastopamie gan in vitro, gan in vivo pētījumos. Tie izdalās ar urīnu vai nu neizmainītā veidā, vai arī glikoronīdu konjugātu veidā. Līdz šim ir zināmi seši metabolīti: N-pentānskābes metabolīts, N-(5-hidroksipentil) metabolīts, (±)-N-(4-hidroksipentil) metabolīts, N-(2-hidroksipentil) metabolīts, N-(5-hidroksipentil)-β-D-glukuronīds un UR-144 degradants N-pentānskābes metabolīts.
Ņemot vērā, ka CB1 galvenokārt lokalizēts centrālajā sistēmā, bet CB2 galvenokārt lokalizēts šūnās, kas saistītas ar imūnsistēmu (makrofāgos, limfātiskajā sistēmā), pēc CB1 aktivizēšanas ar THC vai SCRA, cita starpā, notiek neiromediatoru atbrīvošanās daudzās smadzeņu inhibējošās un uzbudinošās sinapsēs, ko mediē G-proteīnu sistēma. Tas galu galā noved pie cAMP samazināšanās un cAMP atkarīgo proteīnkināžu aktivitātes samazināšanās. Wiley pētījumos ir pierādīta 83 reizes selektīva UR-144 saistīšanās ar CB2 receptoriem, nosakot radioaktīvi iezīmētā agonista [3H]*****-55,940 izspiešanu no šī tipa receptoriem, Ki = 28,9 nM, saskaņā ar ASV Narkotiku apkarošanas pārvaldes (The US Drug Enforcement Administration, DEA) datiem.
Lai gan UR-144 selektivitāte pret CB2 receptoru ir vismaz 6 reizes lielāka, tā saistīšanās afinitāte pret CB-1 ir 1,4 reizes lielāka nekā THC. Tomēr UR-144 CB1 Ki vērtība ir salīdzinoši zema (1,4 nM), salīdzinot ar tā analogiem, piemēram, JWH-01. Pētījumos ar pelēm UR-144 kā šo receptoru pilnīgs agonists iedarbojās atkarībā no devas, un to viegli bloķēja kanabinoīdu antagonists - rimonabants. Ietekme ietvēra antinocicepciju, katalepsiju, hipotermiju un lokomotorās aktivitātes nomākšanu, piemēram, lokomotorā aktivitāte pelēm tika nomākta atkarībā no laika un UR-144 devas ar ID50 7,8 mg/kg. Vielas maksimālā koncentrācija tiek sasniegta 18-24 minūtes pēc ieņemšanas. Tiek pieņemts, ka potenciālā vidējā letālā deva ir rādītāji no 0,65 līdz 2,25 mg/kg, bet pētījumi nav veikti. Pētījumos ar cilvēka embrionālo nieru šūnu līniju (HEK-293), kas ekspresē CB2 receptorus, UR-144 uzrādīja iedarbību kā pilnīgs agonists, kas ietver kalcija jonu mobilizāciju ar maksimālo molekulāro atbildi līdz 93 %. Veicot funkcionālo analīzi, kas nosaka CB-1 intracelulārā līmeņa izmaiņas ([3H]Win55-212-2) un CB-2 agonistu ([3H]*****55-940), UR-144 inhibē abu tipu receptoru internalizāciju ar rādītājiem IC50 = 27,2 un 83,6 attiecīgi. Tas norāda uz 3 reizes lielāku selektivitāti attiecībā uz CB-1, salīdzinot ar THC. Pirolizētai UR-144 formai ir lielāka agonistiskā aktivitāte uz CB1 receptoriem, salīdzinot ar nepirolizētu UR-144, kas norāda, ka sintētisko kanabinoīdu, kas satur ciklopropila daļu, karsēšana smēķēšanas laikā var izraisīt dziļāku farmakoloģisko iedarbību uz centrālo nervu sistēmu.
Šīs vielas pozitīvā vēlamā iedarbība ietver tos pašus efektus, kas rodas pēc THC lietošanas: eiforija, mērena relaksācija, jautra uzvedība, dažas ilūzijas utt. Tomēr, ņemot vērā to, ka UR-144 ir sintētisks kanabinoīds (un arī tā farmakodinamikas dēļ), tam ir izteiktākas blakusparādības, kas ietver: šūpošanās (dreboša gaita), koordinācijas traucējumi, paaugstināts asinsspiediens (vai spēcīgs pazeminājums) un pulss, afāzija, krampji, agresīva uzvedība, lēnas kustības, konjunktīva apsārtums, halucinācijas, miegainība, sopors vai koma, plakstiņu raustīšanās, smaganu asiņošana, mitriāze, dezorientācija, trauksme un paranoja, depresija (pēc iedarbības); reti rodas depersonalizācijas / derealizācijas sindroms.
Ņemot vērā to, ka visizplatītākais UR-144 lietošanas veids ir smēķēšana, devas noteikšana nav iespējama. Tomēr, analizējot pētījumu datus, ir iespējams veikt tīrās vielas devu gradāciju pēc THC un CBD procentuālā satura vielā. Tādējādi UR-144 sākumdeva, kas izraisa nozīmīgu un jūtamu klīnisko iedarbību, ir 0,05 mg/kg. Šis rādītājs var mainīties atkarībā no dažādiem faktoriem un var sasniegt 0,15 mg/kg. Šīs vielas vidējās devas ir robežās no 0,15 līdz 0,3 mg/kg. Ņemot vērā augsta blakusparādību riska potenciālu, nav ieteicams lietot lielu devu, jo cilvēks pilnībā zaudē kontroli pār savu fizisko un garīgo stāvokli.
Toksicitāte.
Saskaņā ar Biomedicīnas zinātnes un sabiedrības veselības departamenta Izcilības departamenta datiem pacientiem, kuri lieto UR-144, reģistrēti būtiski akūtas toksicitātes rādītāji, tostarp mērena asinsspiediena (SBP un DBP) un AKS paaugstināšanās, līdzīgi kā tas notiek marihuānas lietošanas dēļ. Ietekmes sākums uz sirds un asinsvadu sistēmas darbību sākas pēc 5-10 minūtēm un ilgst 1 stundu. Tātad zemā psihotropā aktivitāte veicina lielu vielas devu lietošanu, kas var izraisīt iespējamu akūtu toksisku iedarbību: apjukumu un smagu reiboni, sliktu dūšu un vemšanu. Kopumā toksiskie efekti ir šādi: tahikardija, slikta dūša/ vemšana, miegainība, mitriāze un hipokaliēmija. Retāk sastopami tādi simptomi kā zīlīšu refleksa uz gaismu samazināšanās vai neesamība, uzbudinājums, reibonis, reibonis, parestēzija, afāzija, muskuļu raustīšanās, ģeneralizēti krampji, mioklonija, hipopnoja ar hipoksēmiju un aspirācija ar dažādas pakāpes akūtu elpošanas mazspēju; vairums simptomu izzūd paši dažu stundu laikā. Ir arī dati par akūta nieru bojājuma gadījumu pēc vienreizējas lielu UR-144 devu lietošanas, kas var liecināt par iespējamu nefrotoksicitāti.
Ņemot vērā, ka CB1 galvenokārt lokalizēts centrālajā sistēmā, bet CB2 galvenokārt lokalizēts šūnās, kas saistītas ar imūnsistēmu (makrofāgos, limfātiskajā sistēmā), pēc CB1 aktivizēšanas ar THC vai SCRA, cita starpā, notiek neiromediatoru atbrīvošanās daudzās smadzeņu inhibējošās un uzbudinošās sinapsēs, ko mediē G-proteīnu sistēma. Tas galu galā noved pie cAMP samazināšanās un cAMP atkarīgo proteīnkināžu aktivitātes samazināšanās. Wiley pētījumos ir pierādīta 83 reizes selektīva UR-144 saistīšanās ar CB2 receptoriem, nosakot radioaktīvi iezīmētā agonista [3H]*****-55,940 izspiešanu no šī tipa receptoriem, Ki = 28,9 nM, saskaņā ar ASV Narkotiku apkarošanas pārvaldes (The US Drug Enforcement Administration, DEA) datiem.
Lai gan UR-144 selektivitāte pret CB2 receptoru ir vismaz 6 reizes lielāka, tā saistīšanās afinitāte pret CB-1 ir 1,4 reizes lielāka nekā THC. Tomēr UR-144 CB1 Ki vērtība ir salīdzinoši zema (1,4 nM), salīdzinot ar tā analogiem, piemēram, JWH-01. Pētījumos ar pelēm UR-144 kā šo receptoru pilnīgs agonists iedarbojās atkarībā no devas, un to viegli bloķēja kanabinoīdu antagonists - rimonabants. Ietekme ietvēra antinocicepciju, katalepsiju, hipotermiju un lokomotorās aktivitātes nomākšanu, piemēram, lokomotorā aktivitāte pelēm tika nomākta atkarībā no laika un UR-144 devas ar ID50 7,8 mg/kg. Vielas maksimālā koncentrācija tiek sasniegta 18-24 minūtes pēc ieņemšanas. Tiek pieņemts, ka potenciālā vidējā letālā deva ir rādītāji no 0,65 līdz 2,25 mg/kg, bet pētījumi nav veikti. Pētījumos ar cilvēka embrionālo nieru šūnu līniju (HEK-293), kas ekspresē CB2 receptorus, UR-144 uzrādīja iedarbību kā pilnīgs agonists, kas ietver kalcija jonu mobilizāciju ar maksimālo molekulāro atbildi līdz 93 %. Veicot funkcionālo analīzi, kas nosaka CB-1 intracelulārā līmeņa izmaiņas ([3H]Win55-212-2) un CB-2 agonistu ([3H]*****55-940), UR-144 inhibē abu tipu receptoru internalizāciju ar rādītājiem IC50 = 27,2 un 83,6 attiecīgi. Tas norāda uz 3 reizes lielāku selektivitāti attiecībā uz CB-1, salīdzinot ar THC. Pirolizētai UR-144 formai ir lielāka agonistiskā aktivitāte uz CB1 receptoriem, salīdzinot ar nepirolizētu UR-144, kas norāda, ka sintētisko kanabinoīdu, kas satur ciklopropila daļu, karsēšana smēķēšanas laikā var izraisīt dziļāku farmakoloģisko iedarbību uz centrālo nervu sistēmu.
Šīs vielas pozitīvā vēlamā iedarbība ietver tos pašus efektus, kas rodas pēc THC lietošanas: eiforija, mērena relaksācija, jautra uzvedība, dažas ilūzijas utt. Tomēr, ņemot vērā to, ka UR-144 ir sintētisks kanabinoīds (un arī tā farmakodinamikas dēļ), tam ir izteiktākas blakusparādības, kas ietver: šūpošanās (dreboša gaita), koordinācijas traucējumi, paaugstināts asinsspiediens (vai spēcīgs pazeminājums) un pulss, afāzija, krampji, agresīva uzvedība, lēnas kustības, konjunktīva apsārtums, halucinācijas, miegainība, sopors vai koma, plakstiņu raustīšanās, smaganu asiņošana, mitriāze, dezorientācija, trauksme un paranoja, depresija (pēc iedarbības); reti rodas depersonalizācijas / derealizācijas sindroms.
Ņemot vērā to, ka visizplatītākais UR-144 lietošanas veids ir smēķēšana, devas noteikšana nav iespējama. Tomēr, analizējot pētījumu datus, ir iespējams veikt tīrās vielas devu gradāciju pēc THC un CBD procentuālā satura vielā. Tādējādi UR-144 sākumdeva, kas izraisa nozīmīgu un jūtamu klīnisko iedarbību, ir 0,05 mg/kg. Šis rādītājs var mainīties atkarībā no dažādiem faktoriem un var sasniegt 0,15 mg/kg. Šīs vielas vidējās devas ir robežās no 0,15 līdz 0,3 mg/kg. Ņemot vērā augsta blakusparādību riska potenciālu, nav ieteicams lietot lielu devu, jo cilvēks pilnībā zaudē kontroli pār savu fizisko un garīgo stāvokli.
Toksicitāte.
Saskaņā ar Biomedicīnas zinātnes un sabiedrības veselības departamenta Izcilības departamenta datiem pacientiem, kuri lieto UR-144, reģistrēti būtiski akūtas toksicitātes rādītāji, tostarp mērena asinsspiediena (SBP un DBP) un AKS paaugstināšanās, līdzīgi kā tas notiek marihuānas lietošanas dēļ. Ietekmes sākums uz sirds un asinsvadu sistēmas darbību sākas pēc 5-10 minūtēm un ilgst 1 stundu. Tātad zemā psihotropā aktivitāte veicina lielu vielas devu lietošanu, kas var izraisīt iespējamu akūtu toksisku iedarbību: apjukumu un smagu reiboni, sliktu dūšu un vemšanu. Kopumā toksiskie efekti ir šādi: tahikardija, slikta dūša/ vemšana, miegainība, mitriāze un hipokaliēmija. Retāk sastopami tādi simptomi kā zīlīšu refleksa uz gaismu samazināšanās vai neesamība, uzbudinājums, reibonis, reibonis, parestēzija, afāzija, muskuļu raustīšanās, ģeneralizēti krampji, mioklonija, hipopnoja ar hipoksēmiju un aspirācija ar dažādas pakāpes akūtu elpošanas mazspēju; vairums simptomu izzūd paši dažu stundu laikā. Ir arī dati par akūta nieru bojājuma gadījumu pēc vienreizējas lielu UR-144 devu lietošanas, kas var liecināt par iespējamu nefrotoksicitāti.
Last edited by a moderator: