Priklausomybės nuo sintetinių psichoaktyviųjų medžiagų vystymasis yra aktuali socialinė problema daugelyje pasaulio šalių, kuri šiuo metu įgavo nacionalinę reikšmę. Šiai problemai reikia visuotinio dėmesio, pirma, dėl sparčiai augančio psichoaktyviųjų medžiagų vartojimu užsiimančių žmonių skaičiaus, antra, dėl šių žmonių asocialaus elgesio pasekmių: nusikaltimų darymo, įvairių psichoaktyviųjų medžiagų vartojimo sukeltų ligų išsivystymo.
Viena iš šių psichoaktyviųjų medžiagų yra rūkomųjų žolelių mišinys - "spice". Rinkoje jo galima įsigyti žolelių su chemine priemone pavidalu, ir jis sparčiai išpopuliarėjo tarp jaunų žmonių.
Medžiagų, kurios įeina į rūkomųjų mišinių sudėtį, klasifikacija:
1. Klasikiniai kanabinoidai - kanapėse esantis kanabinolis, kiti cheminiai junginiai ir struktūriškai giminingi sintetiniai analogai, pavyzdžiui, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Neklasikiniai kanabinoidai - cikloheksilfenoliai arba 3-arilcikloheksanoliai, pavyzdžiui, *****-55,244, *****-55,940, *****-47,497 (ir C6-9 homologai);
3. Hibridiniai kanabinoidai - klasikinių ir neklasikinių kanabinoidų struktūrinių savybių deriniai, pavyzdžiui, AM-4030;
4. Eikozanoidai - endokanabinoidai, tokie kaip anandamidas (AEA) ir jų sintetiniai analogai, pavyzdžiui, metanandamidas (AM-356);
5. Kiti. Jiems priskiriami kiti struktūriniai tipai - diarilpirazolai (pvz., Rimonabantas), naftoilpirolai (pvz., JWH-307), naftilmetilindenai (pvz., JWH-176) ir indazolkarboksamidai (pvz., APINACA).
6. Aminoalkilindolai, kuriuos galima suskirstyti į šias grupes:
* fenilacetilindoliai (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindoliai (pravadolinas, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindoliai (JWH-184);
* ciklopropoil-idoliai (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoliai (AB-001, AM-1248);
* indolo karboksamidai (APICA, STS-135);
* naftoilindoliai (pavyzdžiui, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Daug minėtų junginių klasių darinių ir analogų galima susintetinti prijungus halogeninius, alkilinius, alkoksilinius ar kitus pakaitus prie vienos iš aromatinių ciklinių sistemų.
Klasikinių kanabinoidų poveikis.
Iki šiol žinoma dešimtys tetrahidrokanabinolio darinių, kurie biologiniu aktyvumu gerokai pranoksta D8-THC ir D9-THC. Tai JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, taip pat D9-THC-3-dimetilheptilas, kanabinolis-3-dimetilheptilas, 1-hidroksikanabinolis-3-dimetilheptilas, 11-COOH-kanabinolis-3-dimetilheptilas. Didelis giminingumas CB1 receptoriams ir ryškus biologinis aktyvumas nustatytas D8-THC dariniams su įvairiais radikalais 3 padėtyje. Visos šios medžiagos turi tetrahidrokanabinolio struktūrą. Toliau išsamiau aprašomos HU-210 savybės.
Žinoma, kad kanabinoidinio receptoriaus sužadinimo procesas susijęs su jo sąveika su gvanino nukleotidus jungiančiu baltymu (G baltymu). Be tokios sąveikos neįmanoma vėlesnė endokanabinoidų neurotransmisijoje dalyvaujančių transduktorių sistemų (adenilato ciklazės, mitogeno aktyvuotų baltymų kinazių, kalcio ir kalio kanalų) moduliacija.
Kanabinoidų agonistų gebėjimas inicijuoti receptoriaus sąveiką su G baltymu paprastai vertinamas pagal 35S-guanozin-5'-(- tio) - trifosfato (35S-GTPS) prisijungimo padidėjimą. Nustatyta, kad HU-210 sustiprino 35S-GTPS prisijungimą prie žmogaus CB1 receptorių, išreikštų įvairiose ląstelinėse sistemose, pagal šį rodiklį gerokai pranokdamas D9-tetrahidrokanabinolį ir kitus CB1 agonistus. Pavyzdžiui, kalbant apie pirmojo potipio receptorius, išreikštus HEK-239 ląstelėse, HU-210 gebėjimas sustiprinti 35S-GTPS prisijungimą 11-17 kartų viršijo *****-55940 rodiklį, o WIN-55212-2 - 79 kartus. Žmogaus CB1 receptoriai buvo išreikšti toje pačioje ląstelių sistemoje - HEK-239 ląstelėse. HU-210 poveikis buvo 24 kartus didesnis nei *****-55940 ir 872 kartus didesnis nei WIN-55212-2. C57BL/6 pelės smegenų sinapsinių membranų preparatuose HU-210 aktyviau skatino 35S-GTPS prisijungimą, palyginti su D9-tetrahidrokanabinoliu. Jis lenkė D9-THC 28 kartus, *****-55940 - 2 kartus, WIN-55212-2 - 59 kartus, JWH-073 - 12 kartų. Reikėtų nepamiršti, kad junginiai *****-55940 ir WIN-55212-2 pasižymi dideliu biologiniu aktyvumu kanabinoidinių sistemų atžvilgiu ir yra plačiai naudojami moksliniuose tyrimuose kaip veiksmingi CB1 receptorių agonistai.
Kanabinoidų adenilatciklazės aktyvumo, kurį stimuliuoja forskolinas, slopinimas laikomas svarbiu neurocheminiu jų farmakologinio poveikio atitikmeniu. HU-210 pagal šį rodiklį buvo pranašesnis už kanabinoidus *****-55940, anandamidą, WIN-55212-2 ir D9-THC, o tai taip pat rodo didelį preparato biologinį potencialą. Taigi D9-tetrahidrokanabinolio IC50 adenilatciklazės (išreikštos CHO ląstelėse) atžvilgiu buvo 16,51,2 nM, o HU-210 - 0,1970,012 nM.
Kaip matyti iš to, kas išdėstyta pirmiau, klasikiniai 1 sąrašo kanabinoidai HU-210 turi ryškų giminingumą CB1 receptoriams ir pagal šį rodiklį lenkia D9-THC. Tai rodo, kad nagrinėjama psichoaktyvioji medžiaga pasižymi ryškiu biologiniu aktyvumu ir dideliu priklausomybės potencialu, nes kanabinoidų agonistams, kaip ir kitų receptorių agonistams, stebima tiesioginė priklausomybė tarp receptorių giminingumo ir biologinio poveikio stiprumo. Eksperimentų su pelėmis metu HU-210 savo gebėjimu slopinti SDA pranoko D9-tetrahidrokanabinolį 2900 kartų, hipoterminiu poveikiu - 900 kartų, antinocicepciniu aktyvumu - 240 kartų.
Didelis HU-210 priklausomybės potencialas paaiškėjo pirmaisiais metais po jo sintezės. Atliekant diskriminacijos testą su Sprague-Dowley žiurkių patinais ir balandžiais, HU-210 priklausomybę sukeliantis aktyvumas viršijo tą patį D9-THC rodiklį atitinkamai 66 ir 80 kartų. Tyrimuose, kuriuose buvo taikomas mokymosi atskirti (diskriminuoti) medžiagas metodas, HU-210 priklausomybės potencialas buvo daug kartų didesnis nei didelio afiniteto CB1 agonistų *****-55940 ir BAY 38-7271 ir dešimt kartų didesnis, palyginti su D9-tetrahidrokanabinoliu.
Neklasikinių kanabinoidų poveikis.
*****-47497 savybių tyrimo istorijoje yra du etapai. Iš pradžių buvo nustatytas didelis šio vaisto biologinis veiksmingumas, įskaitant ryškų priklausomybės potencialą. Manoma, kad šio preparato farmakologinis aktyvumas yra maždaug 10 kartų didesnis nei D9-tetrahidrokanabinolio. Vėliau, pradėjus naudoti naujus CB1 - ir CB2 receptorių ligandus, pradėta gauti informacijos apie didelį pirmojo potipio kanabinoidinių receptorių giminingumą *****-47497 ir jo homologams. Kaip matyti, didžiausias afinitetas nustatytas *****-47497 ir *****-47497-C8.
Tyrimo metu pirmiausia buvo įvertinti elgesio ekvivalentai veikiant *****-47497. Graužikų antinocicepcinis preparato potencialas (naudoti uodegos pagrindo suspaudimo metodai, uodegos spragtelėjimo testas ir t. t.) buvo panašus į morfino potencialą ir kelis kartus viršijo D9-tetrahidrokanabinolio potencialą. Atlikus graužikų spontaninio motorinio aktyvumo slopinimo, konvulsinio aktyvumo silpninimo (elektrokonvulsinis šokas), hipoterminio poveikio ir ataksijos sukėlimo šunims tyrimus, preparatas *****-47497 pasirodė daug veiksmingesnis, palyginti su D9-THC. Priklausomybės potencialas (pagal žiurkių diskriminacijos metodo rezultatus) taip pat buvo daug didesnis nei D9-tetrahidrokanabinolio rodiklis.
Dideliu biologiniu aktyvumu pasižymi *****-55940 - homologas, kurio cikloheksano žiedo 4 padėtyje vietoj propanolio yra n-butanolis, pasižymi dideliu biologiniu aktyvumu. Šio junginio giminingumas yra daug kartų didesnis nei atitinkamo rodiklio *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), o analgezinis aktyvumas (vertinamas atliekant pelių virpėjimo testą) buvo daugiau nei 4 kartus didesnis, palyginti su panašiu *****-47497 poveikiu. Kito homologo, kurio 4 pozicijoje yra propilcikloheksanas, antinocicepcinis poveikis yra daugiau kaip 6 kartus didesnis nei *****-47497, o Ki buvo 1,30 ± 0,57 nM. Pakeitus *****-55940 molekulės struktūrą ir cikloheksano žiedą pakeitus cikloheptanu, padidėjo giminingumas CB1 receptoriams (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) ir analgezinis aktyvumas (16 kartų).
Aminoalkilindolai, indolilnaftilmetanai, indenai, pirroliai ir kiti kanabinoidai.
Pirmoji aminoalkilindolų protėvio WIN-55212-2 sintezė buvo atlikta 1991 m. Tada buvo nustatytas didelis WIN-55212-2 biologinis aktyvumas (atliekant radioligandų tyrimus ir eksperimentus su izoliuotais organais), taip pat buvo įrodytas jo priklausomybės potencialas (diskriminacijos mokymo metodas). WIN-55212-2 plačiai taikomas kaip farmakologinis kanabinoidinių receptorių zondas. Jis taip pat sėkmingai naudojamas kaip radijo ligandas (3H-WIN-55212-2).
Aminoalkilindolų agonistinį aktyvumą galima įvertinti pagal 35S-Gtp savitojo prisijungimo prie graužikų smegenų membranų padidėjimą. Nustatyta, kad JWH-073 padidino GTP analogo prisijungimą prie pelės smegenų sinapsinių membranų 59 %, palyginti su baziniu lygiu, o EC50 = 34 nM. D9-THC atveju atitinkamos vertės buvo atitinkamai 40 % ir 81 nM. Kitų medžiagų agonistinis veiksmingumas buvo gerokai didesnis: HU- 210 didžiausias prieaugis buvo 110 %, kai ES50 = 2,9 nM; tie patys rodikliai *****-55940 - 120 % ir 6,1 nM; *****-55244 -120 % ir 0,12 nM. Naudojant pelių smegenėlių membranas kaip biologinę medžiagą, JWH-073 prisijungimo prie 35S-GTPgS aktyvumas buvo mažesnis: didžiausias padidėjimas siekė 53 %, ES50 = 490 nM. Atitinkamos *****-55940 vertės buvo 134 % ir 20 nM; D9-THC - 54 % ir 260 nM.
"Naujųjų kanabinoidų" grupių poveikį adenilatciklazės aktyvumui galima parodyti JWH-018 pavyzdžiu. Tyrimo metu kanabinoidų poveikis gebėjimui slopinti forskolinu stimuliuojamą adenilatciklazės aktyvumą (vertės nM; žmogaus CB1 receptoriai ir adenilatciklazė kartu ekspresuojami CHO ląstelėse) buvo toks: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Tarp nagrinėjamų grupių medžiagų yra medžiagų, pasižyminčių dideliu afinitetu kanabinoidų receptoriams. Pavyzdžiui, junginys JWH-048 pagal giminingumą CB1 receptoriams buvo 4 kartus didesnis už D9-THK, o pagal gebėjimą keisti vegetacinius ir elgesio rodiklius (SDA slopinimas, antinocicepcinis poveikis, hipoterminis poveikis) nenusileido kanapių alkaloidui. Didelis giminingumas CB1 receptoriams taip pat nustatytas JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 ir JWH-262. Jų CB1 ligando 3H-*****-55940 specifinio prisijungimo prie graužikų smegenų sinapsinių membranų slopinimo konstantos buvo 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM ir 28 ± 3 nM.
Panašus D9-tetrahidrokanabinolio rodiklis buvo 41 ± 2 nM. Aminoalkilindolas JWH-398 (1-pentil-3-(4-chlor-1-naftolis) indolas buvo išskirtas iš rūkymo mišinių. Šios medžiagos giminingumas CB1 receptoriams yra didelis (Ki = 2,3 nM).
1-pentil-3-fenilacetindolo (neturi naftaleno radikalo) giminingumas CB1 receptoriams buvo didesnis nei D9-tetrahidrokanabinolio: JWH - 203-5,1 karto; JWH - 204-3,2 karto; JWH - 249-4,9 karto; JWH - 250-3,7 karto; JWH - 251-1,4 karto; JWH - 252-1,8 karto; JWH - 302-2,4 karto; JWH - 305-2,7 karto; JWH - 306-1,6 karto; JWH - 311-1,8 karto.
BAY 38-7271, junginys, susintetintas Vokietijos bendrovės Bayer AG laboratorijoje, pasižymi dideliu giminingumu pirmojo potipio receptoriams. 3H-BAY 38-7271 disociacijos konstantos reikšmės atliekant radioligando eksperimentus su žiurkių ir žmogaus smegenų sinapsinėmis membranomis bei klonuotais žmogaus CB1 receptoriais svyravo nuo 1,84 iki 2,91 nM. Atliekant lygiagrečias eksperimentų serijas, panašios vertės buvo gautos su visuotinai atpažįstamu ligandu 3H-*****-55940. BAY 38-7271 pagal agonistinį veiksmingumą (vertinant pagal padidėjusio 35S-Gtp prisijungimo prie žmogaus smegenų žievės ir visų žiurkių smegenų sinapsinių membranų laipsnį) buvo daug kartų pranašesnis už D9-tetrahidrokanabinolį. BAY 38-7271 biologinis aktyvumas (gebėjimas sukelti hipotermiją žiurkėms po int*****ritoninės arba intraveninės injekcijos) nustatytas mažesnis, palyginti su tuo pačiu HU-210 rodikliu, tačiau jis buvo panašus į *****-55940 ir WIN-55212-2. Esant panašioms eksperimentinėms sąlygoms, jis buvo gerokai prastesnis, palyginti su BAY 38-7271 pagal hipoterminį aktyvumą. BAY 38-7271 priklausomybės potencialas žiurkėms įvertintas taikant medžiagų atskyrimo (diskriminacijos) metodą, jis buvo mažesnis, palyginti su panašiais HU-210 ir *****-55940 rodikliais, tačiau dešimt kartų didesnis už atitinkamą D9-tetrahidrokanabinolio parametrą. Visus išvardytus kanabinoidų elgesio atitikmenis slopino CB1 receptorių antagonistai rimonabantas (SR-141716A). Tai rodo, kad priklausomybę sukeliantis poveikis realizuojamas per pirmojo potipio receptorius.
Klinikiniai poveikio organizmui aspektai.
CB1 receptoriai priklauso su G baltymais susijusių receptorių šeimai ir yra plačiai paplitę tose smegenų srityse, kurių funkcijos susijusios su motorinio aktyvumo, pažintinių funkcijų, emocinių reakcijų, motyvuoto elgesio ir homeostazės kontrole. Kalbant apie psichoaktyvųjį poveikį, svarbiausi yra pirmojo potipio kanabinoidinių receptorių ligandai. Jų suaktyvėjimas pasireiškia euforija, sedacija, spontaninio motorinio aktyvumo(SDA) sumažėjimu, antinocicepciniu poveikiu, hipotermija, katalepsija. Šių elgesio ir fiziologinių atitikmenų derinys sudaro kanabinoidų priklausomybės potencialo pagrindą. Jei kalbame apie poveikį žmogaus psichinei būsenai, į šį sąrašą galime įtraukti ir haliucinogeninį poveikį.
CB2 receptorių daugiausia yra imuninėse ląstelėse tiek centrinėje nervų sistemoje, tiek už jos ribų. Šių receptorių veikimas susijęs su citokinų emisijos ir imuninių ląstelių migracijos moduliavimu. Smegenyse CB2 receptorių yra mikroglijose, kraujagyslėse ir kai kuriuose neuronuose.
Psichoaktyviosios medžiagos, įeinančios į "prieskonių" sudėtį, stipriai veikia daugelį organizmo sistemų. Smegenų pažeidimas yra ryškiausias. Rūkant kompoziciją atsiranda ūmus smegenų kraujagyslių spazmas - tai vyksta refleksiškai, siekiant sumažinti toksinių medžiagų patekimą į smegenų audinį. Vazokonstrikcija sukelia hipoksiją, sumažėja smegenų ląstelių gyvybingumas ir jos žūsta.
Be to, rūkymo mišiniai daro didelę įtaką centrinei nervų sistemai. Rūkymo sudedamųjų dalių poveikis centrinei nervų sistemai sukelia priklausomybę nuo rūkymo "prieskonių". Dėl to gali pasireikšti įvairios reakcijos: euforijos būsena, neišprovokuota isterija arba juoko protrūkiai, koordinacijos ir orientacijos sutrikimai, regos ir klausos haliucinacijos, visiškas gebėjimo kontroliuoti savo elgesį praradimas. Visos šios centrinės nervų sistemos reakcijos jau pasireiškusios kelia grėsmę žmogaus gyvybei. Yra labai daug atvejų, kai žmonės, būdami apsvaigę nuo narkotikų, sudarytų iš šių mišinių, iššoko iš paskutinio daugiaaukščio pastato aukšto arba plaukiojo lediniame vandenyje.
Reguliariai rūkant "spice" atsiranda negrįžtamų centrinės nervų sistemos sutrikimų. Gali atsirasti nuolatinių dėmesio sutrikimų, susilpnėti atmintis ir sumažėti intelektas, atsirasti polinkis į depresiją ir savižudybę. Be kita ko, rūkantieji "spice" turi labai didelę riziką tapti neįgaliais dėl sunkių centrinės nervų sistemos pažeidimų.
Jei dūmuose yra toksinių medžiagų, gali pasireikšti toksinės reakcijos - pykinimas ir vėmimas, padažnėjęs širdies plakimas ir aukštas kraujospūdis, spazmai ir traukuliai, alpulys ir koma. Sunku pašalinti prieskonių mišinių rūkymo pasekmes dėl to, kad daugeliu atvejų atliekant tyrimus pacientų kraujyje narkotinių junginių neaptinkama, o tai labai apsunkina diagnozę ir tinkamą gydymą. Sistemingas tokių rūkomųjų mišinių vartojimas sukelia fizinę ir psichinę adaptaciją. Dėl to abstinencijos sindromas sukelia tokius simptomus kaip kūno skausmai, pykinimas, karščiavimas. Rūkymo mišinio rūkymas taip pat sukelia psichikos sutrikimų. Kyla grėsmė atminčiai, protinei veiklai ir dėmesiui. Remiantis kitais klinikiniais stebėjimais, ilgalaikis "spice" vartojimas daro neigiamą poveikį kepenų, lytinei ir širdies bei kraujagyslių sistemoms. "spice" rūkymas taip pat veikia erekciją, sulėtina spermatozoidų judrumą ir sutrikdo moterų menstruacijų ciklą. Ilgalaikis sintetinių kanabinoidų, įeinančių į rūkomųjų mišinių sudėtį, vartojimas gali išprovokuoti vėžio ir psichikos sutrikimų atsiradimą.
Taip pat labai nukenčia kepenys. Jos ląstelės patiria žalingą toksiškų prieskonių komponentų poveikį, ypač pavojingą perdozavus, o tai nėra retas atvejis. Dalį kenksmingų medžiagų neutralizuoja kepenų ląstelės, ir nemažai ląstelių šio proceso metu žūsta; o likusios medžiagos krauju išnešiojamos po organizmą. Poveikis šalinimo sistemai labai atsispindi inkstų pažeidime. Kai toksinių medžiagų likučiai išsiskiria su šlapimu, pažeidžiama inkstų parenchima, susidaro sklerozė (pakeitimas jungiamuoju audiniu). Rūkymo mišinių veikliosios medžiagos į organizmą patenka per plaučius kartu su įkvepiamais dūmais. Didžioji dalis medžiagų prasiskverbia pro plaučių kapiliarų sieneles, beveik laisvai patenka į kraują ir pasklinda po visą organizmą.
Taigi, stebint rūkomųjų mišinių sudėtį, pastebėta, kad visų rūšių sintetiniai kanabioidai skirtingai veikia organizmo receptorius, todėl neįmanoma pasakyti, kada įvyksta perdozavimas. Psichoaktyviosios medžiagos, įeinančios į "prieskonių" sudėtį, veikia kanabinoidų receptorius - CB1 ir CB2, priklausančius endokanabinoidų signalinei sistemai. Be to, priklausomai nuo mišinio sudėties, poveikis yra skirtingas. Pavyzdžiui, junginys O2-propan-9β-oxy-11-norheksahidrokanabinolis, turintis didelį giminingumą pirmojo potipio kanabinoidiniams receptoriams ir pasižymintis agonistiniu aktyvumu atliekant eksperimentus in vitro, buvo minimaliai aktyvus atliekant eksperimentus su pelėmis (vertinant raminamąjį, antinocicepcinį, kataleptogeninį ir hipoterminį poveikį). Kanabinoidas 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC priklauso didelio giminingumo CB1 receptorių ligandams (giminingumu 3 kartus lenkia D9-THC), tačiau biologiniu aktyvumu nepasižymi. Reguliariai vartojant "spice" kenčia visas organizmas. Sutrinka kepenų funkcijos, slopinamos centrinės nervų sistemos funkcijos, kenčia ir šalinimo bei kvėpavimo sistemų organai.
Viena iš šių psichoaktyviųjų medžiagų yra rūkomųjų žolelių mišinys - "spice". Rinkoje jo galima įsigyti žolelių su chemine priemone pavidalu, ir jis sparčiai išpopuliarėjo tarp jaunų žmonių.
Medžiagų, kurios įeina į rūkomųjų mišinių sudėtį, klasifikacija:
1. Klasikiniai kanabinoidai - kanapėse esantis kanabinolis, kiti cheminiai junginiai ir struktūriškai giminingi sintetiniai analogai, pavyzdžiui, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Neklasikiniai kanabinoidai - cikloheksilfenoliai arba 3-arilcikloheksanoliai, pavyzdžiui, *****-55,244, *****-55,940, *****-47,497 (ir C6-9 homologai);
3. Hibridiniai kanabinoidai - klasikinių ir neklasikinių kanabinoidų struktūrinių savybių deriniai, pavyzdžiui, AM-4030;
4. Eikozanoidai - endokanabinoidai, tokie kaip anandamidas (AEA) ir jų sintetiniai analogai, pavyzdžiui, metanandamidas (AM-356);
5. Kiti. Jiems priskiriami kiti struktūriniai tipai - diarilpirazolai (pvz., Rimonabantas), naftoilpirolai (pvz., JWH-307), naftilmetilindenai (pvz., JWH-176) ir indazolkarboksamidai (pvz., APINACA).
6. Aminoalkilindolai, kuriuos galima suskirstyti į šias grupes:
* fenilacetilindoliai (JWH-250, JWH-251);
* benzoilindoliai (pravadolinas, AM-694, RSC-4);
* naftilmetilindoliai (JWH-184);
* ciklopropoil-idoliai (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoliai (AB-001, AM-1248);
* indolo karboksamidai (APICA, STS-135);
* naftoilindoliai (pavyzdžiui, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Daug minėtų junginių klasių darinių ir analogų galima susintetinti prijungus halogeninius, alkilinius, alkoksilinius ar kitus pakaitus prie vienos iš aromatinių ciklinių sistemų.
Klasikinių kanabinoidų poveikis.
Iki šiol žinoma dešimtys tetrahidrokanabinolio darinių, kurie biologiniu aktyvumu gerokai pranoksta D8-THC ir D9-THC. Tai JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, taip pat D9-THC-3-dimetilheptilas, kanabinolis-3-dimetilheptilas, 1-hidroksikanabinolis-3-dimetilheptilas, 11-COOH-kanabinolis-3-dimetilheptilas. Didelis giminingumas CB1 receptoriams ir ryškus biologinis aktyvumas nustatytas D8-THC dariniams su įvairiais radikalais 3 padėtyje. Visos šios medžiagos turi tetrahidrokanabinolio struktūrą. Toliau išsamiau aprašomos HU-210 savybės.
Žinoma, kad kanabinoidinio receptoriaus sužadinimo procesas susijęs su jo sąveika su gvanino nukleotidus jungiančiu baltymu (G baltymu). Be tokios sąveikos neįmanoma vėlesnė endokanabinoidų neurotransmisijoje dalyvaujančių transduktorių sistemų (adenilato ciklazės, mitogeno aktyvuotų baltymų kinazių, kalcio ir kalio kanalų) moduliacija.
Kanabinoidų agonistų gebėjimas inicijuoti receptoriaus sąveiką su G baltymu paprastai vertinamas pagal 35S-guanozin-5'-(- tio) - trifosfato (35S-GTPS) prisijungimo padidėjimą. Nustatyta, kad HU-210 sustiprino 35S-GTPS prisijungimą prie žmogaus CB1 receptorių, išreikštų įvairiose ląstelinėse sistemose, pagal šį rodiklį gerokai pranokdamas D9-tetrahidrokanabinolį ir kitus CB1 agonistus. Pavyzdžiui, kalbant apie pirmojo potipio receptorius, išreikštus HEK-239 ląstelėse, HU-210 gebėjimas sustiprinti 35S-GTPS prisijungimą 11-17 kartų viršijo *****-55940 rodiklį, o WIN-55212-2 - 79 kartus. Žmogaus CB1 receptoriai buvo išreikšti toje pačioje ląstelių sistemoje - HEK-239 ląstelėse. HU-210 poveikis buvo 24 kartus didesnis nei *****-55940 ir 872 kartus didesnis nei WIN-55212-2. C57BL/6 pelės smegenų sinapsinių membranų preparatuose HU-210 aktyviau skatino 35S-GTPS prisijungimą, palyginti su D9-tetrahidrokanabinoliu. Jis lenkė D9-THC 28 kartus, *****-55940 - 2 kartus, WIN-55212-2 - 59 kartus, JWH-073 - 12 kartų. Reikėtų nepamiršti, kad junginiai *****-55940 ir WIN-55212-2 pasižymi dideliu biologiniu aktyvumu kanabinoidinių sistemų atžvilgiu ir yra plačiai naudojami moksliniuose tyrimuose kaip veiksmingi CB1 receptorių agonistai.
Kanabinoidų adenilatciklazės aktyvumo, kurį stimuliuoja forskolinas, slopinimas laikomas svarbiu neurocheminiu jų farmakologinio poveikio atitikmeniu. HU-210 pagal šį rodiklį buvo pranašesnis už kanabinoidus *****-55940, anandamidą, WIN-55212-2 ir D9-THC, o tai taip pat rodo didelį preparato biologinį potencialą. Taigi D9-tetrahidrokanabinolio IC50 adenilatciklazės (išreikštos CHO ląstelėse) atžvilgiu buvo 16,51,2 nM, o HU-210 - 0,1970,012 nM.
Kaip matyti iš to, kas išdėstyta pirmiau, klasikiniai 1 sąrašo kanabinoidai HU-210 turi ryškų giminingumą CB1 receptoriams ir pagal šį rodiklį lenkia D9-THC. Tai rodo, kad nagrinėjama psichoaktyvioji medžiaga pasižymi ryškiu biologiniu aktyvumu ir dideliu priklausomybės potencialu, nes kanabinoidų agonistams, kaip ir kitų receptorių agonistams, stebima tiesioginė priklausomybė tarp receptorių giminingumo ir biologinio poveikio stiprumo. Eksperimentų su pelėmis metu HU-210 savo gebėjimu slopinti SDA pranoko D9-tetrahidrokanabinolį 2900 kartų, hipoterminiu poveikiu - 900 kartų, antinocicepciniu aktyvumu - 240 kartų.
Didelis HU-210 priklausomybės potencialas paaiškėjo pirmaisiais metais po jo sintezės. Atliekant diskriminacijos testą su Sprague-Dowley žiurkių patinais ir balandžiais, HU-210 priklausomybę sukeliantis aktyvumas viršijo tą patį D9-THC rodiklį atitinkamai 66 ir 80 kartų. Tyrimuose, kuriuose buvo taikomas mokymosi atskirti (diskriminuoti) medžiagas metodas, HU-210 priklausomybės potencialas buvo daug kartų didesnis nei didelio afiniteto CB1 agonistų *****-55940 ir BAY 38-7271 ir dešimt kartų didesnis, palyginti su D9-tetrahidrokanabinoliu.
Neklasikinių kanabinoidų poveikis.
*****-47497 savybių tyrimo istorijoje yra du etapai. Iš pradžių buvo nustatytas didelis šio vaisto biologinis veiksmingumas, įskaitant ryškų priklausomybės potencialą. Manoma, kad šio preparato farmakologinis aktyvumas yra maždaug 10 kartų didesnis nei D9-tetrahidrokanabinolio. Vėliau, pradėjus naudoti naujus CB1 - ir CB2 receptorių ligandus, pradėta gauti informacijos apie didelį pirmojo potipio kanabinoidinių receptorių giminingumą *****-47497 ir jo homologams. Kaip matyti, didžiausias afinitetas nustatytas *****-47497 ir *****-47497-C8.
Tyrimo metu pirmiausia buvo įvertinti elgesio ekvivalentai veikiant *****-47497. Graužikų antinocicepcinis preparato potencialas (naudoti uodegos pagrindo suspaudimo metodai, uodegos spragtelėjimo testas ir t. t.) buvo panašus į morfino potencialą ir kelis kartus viršijo D9-tetrahidrokanabinolio potencialą. Atlikus graužikų spontaninio motorinio aktyvumo slopinimo, konvulsinio aktyvumo silpninimo (elektrokonvulsinis šokas), hipoterminio poveikio ir ataksijos sukėlimo šunims tyrimus, preparatas *****-47497 pasirodė daug veiksmingesnis, palyginti su D9-THC. Priklausomybės potencialas (pagal žiurkių diskriminacijos metodo rezultatus) taip pat buvo daug didesnis nei D9-tetrahidrokanabinolio rodiklis.
Dideliu biologiniu aktyvumu pasižymi *****-55940 - homologas, kurio cikloheksano žiedo 4 padėtyje vietoj propanolio yra n-butanolis, pasižymi dideliu biologiniu aktyvumu. Šio junginio giminingumas yra daug kartų didesnis nei atitinkamo rodiklio *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), o analgezinis aktyvumas (vertinamas atliekant pelių virpėjimo testą) buvo daugiau nei 4 kartus didesnis, palyginti su panašiu *****-47497 poveikiu. Kito homologo, kurio 4 pozicijoje yra propilcikloheksanas, antinocicepcinis poveikis yra daugiau kaip 6 kartus didesnis nei *****-47497, o Ki buvo 1,30 ± 0,57 nM. Pakeitus *****-55940 molekulės struktūrą ir cikloheksano žiedą pakeitus cikloheptanu, padidėjo giminingumas CB1 receptoriams (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) ir analgezinis aktyvumas (16 kartų).
Aminoalkilindolai, indolilnaftilmetanai, indenai, pirroliai ir kiti kanabinoidai.
Pirmoji aminoalkilindolų protėvio WIN-55212-2 sintezė buvo atlikta 1991 m. Tada buvo nustatytas didelis WIN-55212-2 biologinis aktyvumas (atliekant radioligandų tyrimus ir eksperimentus su izoliuotais organais), taip pat buvo įrodytas jo priklausomybės potencialas (diskriminacijos mokymo metodas). WIN-55212-2 plačiai taikomas kaip farmakologinis kanabinoidinių receptorių zondas. Jis taip pat sėkmingai naudojamas kaip radijo ligandas (3H-WIN-55212-2).
Aminoalkilindolų agonistinį aktyvumą galima įvertinti pagal 35S-Gtp savitojo prisijungimo prie graužikų smegenų membranų padidėjimą. Nustatyta, kad JWH-073 padidino GTP analogo prisijungimą prie pelės smegenų sinapsinių membranų 59 %, palyginti su baziniu lygiu, o EC50 = 34 nM. D9-THC atveju atitinkamos vertės buvo atitinkamai 40 % ir 81 nM. Kitų medžiagų agonistinis veiksmingumas buvo gerokai didesnis: HU- 210 didžiausias prieaugis buvo 110 %, kai ES50 = 2,9 nM; tie patys rodikliai *****-55940 - 120 % ir 6,1 nM; *****-55244 -120 % ir 0,12 nM. Naudojant pelių smegenėlių membranas kaip biologinę medžiagą, JWH-073 prisijungimo prie 35S-GTPgS aktyvumas buvo mažesnis: didžiausias padidėjimas siekė 53 %, ES50 = 490 nM. Atitinkamos *****-55940 vertės buvo 134 % ir 20 nM; D9-THC - 54 % ir 260 nM.
"Naujųjų kanabinoidų" grupių poveikį adenilatciklazės aktyvumui galima parodyti JWH-018 pavyzdžiu. Tyrimo metu kanabinoidų poveikis gebėjimui slopinti forskolinu stimuliuojamą adenilatciklazės aktyvumą (vertės nM; žmogaus CB1 receptoriai ir adenilatciklazė kartu ekspresuojami CHO ląstelėse) buvo toks: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Tarp nagrinėjamų grupių medžiagų yra medžiagų, pasižyminčių dideliu afinitetu kanabinoidų receptoriams. Pavyzdžiui, junginys JWH-048 pagal giminingumą CB1 receptoriams buvo 4 kartus didesnis už D9-THK, o pagal gebėjimą keisti vegetacinius ir elgesio rodiklius (SDA slopinimas, antinocicepcinis poveikis, hipoterminis poveikis) nenusileido kanapių alkaloidui. Didelis giminingumas CB1 receptoriams taip pat nustatytas JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 ir JWH-262. Jų CB1 ligando 3H-*****-55940 specifinio prisijungimo prie graužikų smegenų sinapsinių membranų slopinimo konstantos buvo 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM ir 28 ± 3 nM.
Panašus D9-tetrahidrokanabinolio rodiklis buvo 41 ± 2 nM. Aminoalkilindolas JWH-398 (1-pentil-3-(4-chlor-1-naftolis) indolas buvo išskirtas iš rūkymo mišinių. Šios medžiagos giminingumas CB1 receptoriams yra didelis (Ki = 2,3 nM).
1-pentil-3-fenilacetindolo (neturi naftaleno radikalo) giminingumas CB1 receptoriams buvo didesnis nei D9-tetrahidrokanabinolio: JWH - 203-5,1 karto; JWH - 204-3,2 karto; JWH - 249-4,9 karto; JWH - 250-3,7 karto; JWH - 251-1,4 karto; JWH - 252-1,8 karto; JWH - 302-2,4 karto; JWH - 305-2,7 karto; JWH - 306-1,6 karto; JWH - 311-1,8 karto.
BAY 38-7271, junginys, susintetintas Vokietijos bendrovės Bayer AG laboratorijoje, pasižymi dideliu giminingumu pirmojo potipio receptoriams. 3H-BAY 38-7271 disociacijos konstantos reikšmės atliekant radioligando eksperimentus su žiurkių ir žmogaus smegenų sinapsinėmis membranomis bei klonuotais žmogaus CB1 receptoriais svyravo nuo 1,84 iki 2,91 nM. Atliekant lygiagrečias eksperimentų serijas, panašios vertės buvo gautos su visuotinai atpažįstamu ligandu 3H-*****-55940. BAY 38-7271 pagal agonistinį veiksmingumą (vertinant pagal padidėjusio 35S-Gtp prisijungimo prie žmogaus smegenų žievės ir visų žiurkių smegenų sinapsinių membranų laipsnį) buvo daug kartų pranašesnis už D9-tetrahidrokanabinolį. BAY 38-7271 biologinis aktyvumas (gebėjimas sukelti hipotermiją žiurkėms po int*****ritoninės arba intraveninės injekcijos) nustatytas mažesnis, palyginti su tuo pačiu HU-210 rodikliu, tačiau jis buvo panašus į *****-55940 ir WIN-55212-2. Esant panašioms eksperimentinėms sąlygoms, jis buvo gerokai prastesnis, palyginti su BAY 38-7271 pagal hipoterminį aktyvumą. BAY 38-7271 priklausomybės potencialas žiurkėms įvertintas taikant medžiagų atskyrimo (diskriminacijos) metodą, jis buvo mažesnis, palyginti su panašiais HU-210 ir *****-55940 rodikliais, tačiau dešimt kartų didesnis už atitinkamą D9-tetrahidrokanabinolio parametrą. Visus išvardytus kanabinoidų elgesio atitikmenis slopino CB1 receptorių antagonistai rimonabantas (SR-141716A). Tai rodo, kad priklausomybę sukeliantis poveikis realizuojamas per pirmojo potipio receptorius.
Klinikiniai poveikio organizmui aspektai.
CB1 receptoriai priklauso su G baltymais susijusių receptorių šeimai ir yra plačiai paplitę tose smegenų srityse, kurių funkcijos susijusios su motorinio aktyvumo, pažintinių funkcijų, emocinių reakcijų, motyvuoto elgesio ir homeostazės kontrole. Kalbant apie psichoaktyvųjį poveikį, svarbiausi yra pirmojo potipio kanabinoidinių receptorių ligandai. Jų suaktyvėjimas pasireiškia euforija, sedacija, spontaninio motorinio aktyvumo(SDA) sumažėjimu, antinocicepciniu poveikiu, hipotermija, katalepsija. Šių elgesio ir fiziologinių atitikmenų derinys sudaro kanabinoidų priklausomybės potencialo pagrindą. Jei kalbame apie poveikį žmogaus psichinei būsenai, į šį sąrašą galime įtraukti ir haliucinogeninį poveikį.
CB2 receptorių daugiausia yra imuninėse ląstelėse tiek centrinėje nervų sistemoje, tiek už jos ribų. Šių receptorių veikimas susijęs su citokinų emisijos ir imuninių ląstelių migracijos moduliavimu. Smegenyse CB2 receptorių yra mikroglijose, kraujagyslėse ir kai kuriuose neuronuose.
Psichoaktyviosios medžiagos, įeinančios į "prieskonių" sudėtį, stipriai veikia daugelį organizmo sistemų. Smegenų pažeidimas yra ryškiausias. Rūkant kompoziciją atsiranda ūmus smegenų kraujagyslių spazmas - tai vyksta refleksiškai, siekiant sumažinti toksinių medžiagų patekimą į smegenų audinį. Vazokonstrikcija sukelia hipoksiją, sumažėja smegenų ląstelių gyvybingumas ir jos žūsta.
Be to, rūkymo mišiniai daro didelę įtaką centrinei nervų sistemai. Rūkymo sudedamųjų dalių poveikis centrinei nervų sistemai sukelia priklausomybę nuo rūkymo "prieskonių". Dėl to gali pasireikšti įvairios reakcijos: euforijos būsena, neišprovokuota isterija arba juoko protrūkiai, koordinacijos ir orientacijos sutrikimai, regos ir klausos haliucinacijos, visiškas gebėjimo kontroliuoti savo elgesį praradimas. Visos šios centrinės nervų sistemos reakcijos jau pasireiškusios kelia grėsmę žmogaus gyvybei. Yra labai daug atvejų, kai žmonės, būdami apsvaigę nuo narkotikų, sudarytų iš šių mišinių, iššoko iš paskutinio daugiaaukščio pastato aukšto arba plaukiojo lediniame vandenyje.
Reguliariai rūkant "spice" atsiranda negrįžtamų centrinės nervų sistemos sutrikimų. Gali atsirasti nuolatinių dėmesio sutrikimų, susilpnėti atmintis ir sumažėti intelektas, atsirasti polinkis į depresiją ir savižudybę. Be kita ko, rūkantieji "spice" turi labai didelę riziką tapti neįgaliais dėl sunkių centrinės nervų sistemos pažeidimų.
Jei dūmuose yra toksinių medžiagų, gali pasireikšti toksinės reakcijos - pykinimas ir vėmimas, padažnėjęs širdies plakimas ir aukštas kraujospūdis, spazmai ir traukuliai, alpulys ir koma. Sunku pašalinti prieskonių mišinių rūkymo pasekmes dėl to, kad daugeliu atvejų atliekant tyrimus pacientų kraujyje narkotinių junginių neaptinkama, o tai labai apsunkina diagnozę ir tinkamą gydymą. Sistemingas tokių rūkomųjų mišinių vartojimas sukelia fizinę ir psichinę adaptaciją. Dėl to abstinencijos sindromas sukelia tokius simptomus kaip kūno skausmai, pykinimas, karščiavimas. Rūkymo mišinio rūkymas taip pat sukelia psichikos sutrikimų. Kyla grėsmė atminčiai, protinei veiklai ir dėmesiui. Remiantis kitais klinikiniais stebėjimais, ilgalaikis "spice" vartojimas daro neigiamą poveikį kepenų, lytinei ir širdies bei kraujagyslių sistemoms. "spice" rūkymas taip pat veikia erekciją, sulėtina spermatozoidų judrumą ir sutrikdo moterų menstruacijų ciklą. Ilgalaikis sintetinių kanabinoidų, įeinančių į rūkomųjų mišinių sudėtį, vartojimas gali išprovokuoti vėžio ir psichikos sutrikimų atsiradimą.
Taip pat labai nukenčia kepenys. Jos ląstelės patiria žalingą toksiškų prieskonių komponentų poveikį, ypač pavojingą perdozavus, o tai nėra retas atvejis. Dalį kenksmingų medžiagų neutralizuoja kepenų ląstelės, ir nemažai ląstelių šio proceso metu žūsta; o likusios medžiagos krauju išnešiojamos po organizmą. Poveikis šalinimo sistemai labai atsispindi inkstų pažeidime. Kai toksinių medžiagų likučiai išsiskiria su šlapimu, pažeidžiama inkstų parenchima, susidaro sklerozė (pakeitimas jungiamuoju audiniu). Rūkymo mišinių veikliosios medžiagos į organizmą patenka per plaučius kartu su įkvepiamais dūmais. Didžioji dalis medžiagų prasiskverbia pro plaučių kapiliarų sieneles, beveik laisvai patenka į kraują ir pasklinda po visą organizmą.
Taigi, stebint rūkomųjų mišinių sudėtį, pastebėta, kad visų rūšių sintetiniai kanabioidai skirtingai veikia organizmo receptorius, todėl neįmanoma pasakyti, kada įvyksta perdozavimas. Psichoaktyviosios medžiagos, įeinančios į "prieskonių" sudėtį, veikia kanabinoidų receptorius - CB1 ir CB2, priklausančius endokanabinoidų signalinei sistemai. Be to, priklausomai nuo mišinio sudėties, poveikis yra skirtingas. Pavyzdžiui, junginys O2-propan-9β-oxy-11-norheksahidrokanabinolis, turintis didelį giminingumą pirmojo potipio kanabinoidiniams receptoriams ir pasižymintis agonistiniu aktyvumu atliekant eksperimentus in vitro, buvo minimaliai aktyvus atliekant eksperimentus su pelėmis (vertinant raminamąjį, antinocicepcinį, kataleptogeninį ir hipoterminį poveikį). Kanabinoidas 3-(1', 1' - dimetiletil)-D8-THC priklauso didelio giminingumo CB1 receptorių ligandams (giminingumu 3 kartus lenkia D9-THC), tačiau biologiniu aktyvumu nepasižymi. Reguliariai vartojant "spice" kenčia visas organizmas. Sutrinka kepenų funkcijos, slopinamos centrinės nervų sistemos funkcijos, kenčia ir šalinimo bei kvėpavimo sistemų organai.
Last edited by a moderator: