Įvadas
Pagrindinis šios temos tikslas - pristatyti ketamino darinių kūrimo tyrimą. Tikslinė molekulė buvo ketamino fluoro darinys, kurio daugiapakopė sintezė buvo aprašyta. Šis naujas ketamino darinys, 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-cikloheksanonas, buvo pavadintas fluoroketaminu.
Sudėtingumo įvertinimas: 8/10
Reagentai .
- Magnio drožlės 2,48 g;
- Jodo kristalai 0,05 g;
- Bromociklopentanas 0,09 mol, 9,67 ml;
- Sausas THF 210 ml;
- 2-fluorbenzonitrilas 0,075 mol, 8 mL;
- Vario(I) bromido dimetilsulfido kompleksas (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Distiliuotas vanduo 100 ml;
- H2SO4 15% 150 mL;
- Heksanas 280 mL;
- Hidrobromo rūgštis aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol ekvivalentas;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 30% vandeninis tirpalas 12,30 mL, 2 mol ekvivalentas;
- Metilaminas 35 mL;
- metanolis 60 mL;
- Dekalinas 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- druskos rūgštis (Hcl aq) 10 %, 160 ml;
- natrio hidroksidas (NaOH) 50 % aq. 80 ml;
- Chloroformas 170 ml;
- Dichlormetanas (DCM) 50 ml;
- HCl vandeninis tirpalas 2,9 ml 37 %;
Įranga ir stikliniai indai:
- Trijų kaklelių kolba 250 ml;
- lašinimo piltuvėlis su slėgio išlyginimo įtaisu 200 ml;
- grįžtamasis kondensatorius;
- Dujų įleidimo džiovinimo vamzdelis;
- Retorto stovas ir spaustukas aparatui pritvirtinti;
- Stiklainiai (1 L; 500 ml; 250 ml x4, 100 ml x 5);
- Kaitinimo plokštė su magnetine maišykle;
- Laboratorinės svarstyklės (tinka 0,01-200 g);
- Stiklinė lazdelė ir mentelė;
- Matavimo cilindras;
- Atskiriamasis piltuvas 500 ml;
- Rotacinis garintuvas;
- Aliuminio folija;
- Piltuvėlis;
- Filtravimo popierius;
- Koloninės chromatografijos (SiO2, n-heksanas: EtOAc 8:2) rinkinys [pasirinktinai];
- Buchnerio kolba ir piltuvas;
- Vakuuminis siurblys;
Procedūros
Ciklopentil-(2-fluorofenil)-ketono sintezė (2)
Į sausą ir azotu praplautą 250 ml trijų kaklelių 250 ml kolbą su 200 ml piltuvėliu su slėgio atsvarais, grįžtamuoju kondensatoriumi su DCM džiovinimo vamzdeliu ir dujų įleidimo vamzdeliu buvo įpilta 2,48 g magnio turings. Tada įpilta 0,05 g jodo kristalų ir kolba maišant kaitinta, kol susidarė violetiniai dūmai. Kolba buvo atvėsinta iki kambario temperatūros ir į mišinį nemaišant įpilta 0,09 mol (9,67 ml) bromociklopentano sausame THF (70 ml). Mišiniui pradėjus virti, per 1 val. maišant per lašelinį piltuvą buvo įpiltas likęs bromociklopentanas. Į šį tirpalą buvo įpilta 0,075 mol (8 ml) 2-fluor-benzonitrilo 140 ml THF, po to pridėta 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Mišinys buvo refliuksuojamas po azotu 4 h. Atvėsus iki 25 °C, atsargiai įpilta 30 mL H2O, po to 150 mL 15 % H2SO4. Po 4 val. maišymo įpilta 50 ml heksano, organinis sluoksnis atskirtas, o vandeninis sluoksnis du kartus ekstrahuotas 30 ml heksano porcijomis. Sujungta organinė fazė buvo išdžiovinta ant MgSO4 ir nuplauta 25 mL atvėsinto heksano bei koncentruota pašalinant tirpiklį sumažintu slėgiu, gaunant 13 g (90 %) šviesiai geltono 2 aliejaus.
Į sausą ir azotu praplautą 250 ml trijų kaklelių 250 ml kolbą su 200 ml piltuvėliu su slėgio atsvarais, grįžtamuoju kondensatoriumi su DCM džiovinimo vamzdeliu ir dujų įleidimo vamzdeliu buvo įpilta 2,48 g magnio turings. Tada įpilta 0,05 g jodo kristalų ir kolba maišant kaitinta, kol susidarė violetiniai dūmai. Kolba buvo atvėsinta iki kambario temperatūros ir į mišinį nemaišant įpilta 0,09 mol (9,67 ml) bromociklopentano sausame THF (70 ml). Mišiniui pradėjus virti, per 1 val. maišant per lašelinį piltuvą buvo įpiltas likęs bromociklopentanas. Į šį tirpalą buvo įpilta 0,075 mol (8 ml) 2-fluor-benzonitrilo 140 ml THF, po to pridėta 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol %). Mišinys buvo refliuksuojamas po azotu 4 h. Atvėsus iki 25 °C, atsargiai įpilta 30 mL H2O, po to 150 mL 15 % H2SO4. Po 4 val. maišymo įpilta 50 ml heksano, organinis sluoksnis atskirtas, o vandeninis sluoksnis du kartus ekstrahuotas 30 ml heksano porcijomis. Sujungta organinė fazė buvo išdžiovinta ant MgSO4 ir nuplauta 25 mL atvėsinto heksano bei koncentruota pašalinant tirpiklį sumažintu slėgiu, gaunant 13 g (90 %) šviesiai geltono 2 aliejaus.
Α-bromociklopentil-(2-fluorofenil)-ketono sintezė (3)
Ketonas 2 (0,064 mol (12,48 g)) buvo įdėtas į kolbą, uždengtą aliuminio folija. Į ketoną buvo įpilta 47 % HBr vandeninio tirpalo (10,18 ml, 1,1 mol ekvivalentas). Reakcijos mišinį 5 min maišant kambario temperatūroje, į mišinį buvo įpilta 0,03 mol (1,26 g) LiCl ir mišinys maišytas 1 min. Tada lėtai įpilta 30 % H2O2 vandeninio tirpalo (12,30 ml, 2 mol ekvivalentas). Reakcijos mišinys 1,5 h buvo kaitinamas 70 ℃ temperatūroje ir atsargiai įpilta 35 mL H2O, po to 45 mL heksano. Organinis sluoksnis buvo atskirtas ir išdžiovintas virš MgSO4. Netirpi medžiaga buvo nufiltruota, tada tirpiklis išgarintas sumažintu slėgiu ir gautas neapdorotas reakcijos mišinys (17,1 g). Šis aliejingas produktas buvo išvalytas kolonėline chromatografija (SiO2, n-heksanas: EtOAc 8:2), bromoketonas 3 (15,7 g, 96 %) buvo gautas kaip grynas rudas aliejingas 3 produktas.
Α-hidroksiciklopentil-(2-flourofenil)-N-metilamino (4) sintezė
Sandariame stikliniame reaktoriuje, kuriame buvo 35 ml metilamino, atvėsinto liq. N2 garų, buvo įpilta α-bromociklopentil-(2-fluorofenil)-ketono (15,7 g, 0,06 mmol). Po 6 val. maišymo leista skystam metilamino pertekliui išgaruoti ir įpilta 100 ml heksano. Organinis sluoksnis buvo atskirtas ir koncentruotas pašalinant tirpiklį sumažintu slėgiu, o neapdorotas reakcijos mišinys buvo atšaldytas, kad susidarytų rudi kristalai. Kristalai buvo du kartus nuplauti 30 ml metanolio ir perkristalizuoti iš heksano, gaunant 10,4 g (81 %) blizgančių kristalų pavidalo 4.
2-(2-fluorofenil)-2-metilaminocikloheksanono sintezė (5)
α-hidroksiciklofenil-(2-flurofenil)-N-metilaminas 0,05 mol (10,4 g) 4 buvo ištirpintas 85 ml dekalino, po to pridėta 0,25 g PdCl2 (3 mol %) ir refliuksuota 4 val. Tirpiklis buvo išgarintas sumažintu slėgiu, o likutis ekstrahuotas 160 ml druskos rūgšties (10 %). Į šį rūgštinį tirpalą buvo įpilta 80 ml NaOH (50 % aq.), po to įpilta 120 ml chloroformo. Organinis sluoksnis buvo atskirtas, o vandeninis sluoksnis du kartus ekstrahuotas 25 ml chloroformo. Sujungta organinė fazė buvo išdžiovinta ant MgSO4. Netirpi medžiaga buvo nufiltruota, o organinis tirpiklis išgarintas esant sumažintam slėgiui ir gauta 5,5 g (53 %) gryno rudos spalvos aliejinio fluorketamino 5.
1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oksocikloheksanamino chlorido sintezė (6)
0,024 mol (5,5 g) 2-(2-fluorofenil)-2-metilamino-cikloheksanono 5 ištirpinta 100 ml H2O/DCM mišinio (50:50). Tada lėtai įpilta 2,9 ml 37 % vandeninio HCl tirpalo. Vandeninis sluoksnis buvo atskirtas, o vanduo išgarintas sumažintu slėgiu. Gauta 90 % grynų miltelių 1-(2-fluorofenil)-N-metil-2-oksocikloheksanamino chlorido 6 (5,6 g).
Šaltinis
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053
