1-Pentil-3-(trifluoroacetil)indolo.
1. Una sospensione raffreddata (0 *C) di NaH (dispersione al 60% in olio minerale, 68 g) in DMF (1000 ml) è stata trattata con una soluzione di indolo (100 g) in DMF (200 ml).
2. Riscaldata a temperatura ambiente e agitata per 10 minuti.
3. La miscela è stata raffreddata a 0*C, trattata lentamente con l'appropriato 1-bromopentano (135 g), riscaldata a rt e agitata per 1 h.
4. La soluzione è stata raffreddata a 0*C, trattata con (CF3CO)2O (300 ml), riscaldata a temperatura ambiente e agitata per 1 h.
5. La miscela è stata versata su acqua ghiacciata (6000 ml) e agitata vigorosamente.
6. La miscela è stata filtrata e il precipitato è stato essiccato per ottenere il prodotto grezzo come solido rosso, che è stato utilizzato nella fase successiva senza purificazione, resa 100%.
Acido 1-pentilindolo-3-carbossilico.
1. A una soluzione a riflusso di KOH (66 g) in MeOH (120 ml) è stata aggiunta, a porzioni, una soluzione dell'appropriato 1-pentil-3-trifluoroacetilindolo grezzo (100 g) in toluene (300 ml).
2. Dopo un riscaldamento a riflusso per 2 ore, la miscela è stata raffreddata a temperatura ambiente e si è aggiunta H2O (1000 ml).
3. Gli strati sono stati separati e lo strato organico è stato estratto con 1M aq. NaOH (350 ml).
4. Le fasi acquose combinate sono state acidificate a pH 1 con 10M aq. HCl, estratte con Et2O (3x500 ml), essiccate (MgSO4) e il solvente è stato rimosso a pressione ridotta.
5. Il solido grezzo è stato ricristallizzato da i-PrOH per ottenere 37 g di acido 1-pentilindolo-3-carbossilico come cristalli incolori.
ADBICA (S)-N-(1-Ammino-3,3-dimetil-1-ossobutan-2-il)-1-pentil-1H-indolo-3-carbossamide).
1. Una soluzione dell'acido 1-pentilindolo-3-carbossilico (100 g) in DMF (1000 ml) è stata trattata con EDC (83 g), HOBt (59 g), DIPEA (190 g), L-tert-leucinamide (86 g) e agitata per 24 h.
2. La miscela è stata partizionata tra H2O (2000 ml) ed EtOAc (1000 ml), gli strati sono stati separati e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (2x500 ml).
3. Le fasi organiche combinate sono state essiccate (MgSO4) e il solvente è stato evaporato a pressione ridotta.
4. I prodotti grezzi sono stati purificati per ricristallizzazione per ottenere 112 g (75%) di un solido bianco.
1. Una sospensione raffreddata (0 *C) di NaH (dispersione al 60% in olio minerale, 68 g) in DMF (1000 ml) è stata trattata con una soluzione di indolo (100 g) in DMF (200 ml).
2. Riscaldata a temperatura ambiente e agitata per 10 minuti.
3. La miscela è stata raffreddata a 0*C, trattata lentamente con l'appropriato 1-bromopentano (135 g), riscaldata a rt e agitata per 1 h.
4. La soluzione è stata raffreddata a 0*C, trattata con (CF3CO)2O (300 ml), riscaldata a temperatura ambiente e agitata per 1 h.
5. La miscela è stata versata su acqua ghiacciata (6000 ml) e agitata vigorosamente.
6. La miscela è stata filtrata e il precipitato è stato essiccato per ottenere il prodotto grezzo come solido rosso, che è stato utilizzato nella fase successiva senza purificazione, resa 100%.
Acido 1-pentilindolo-3-carbossilico.
1. A una soluzione a riflusso di KOH (66 g) in MeOH (120 ml) è stata aggiunta, a porzioni, una soluzione dell'appropriato 1-pentil-3-trifluoroacetilindolo grezzo (100 g) in toluene (300 ml).
2. Dopo un riscaldamento a riflusso per 2 ore, la miscela è stata raffreddata a temperatura ambiente e si è aggiunta H2O (1000 ml).
3. Gli strati sono stati separati e lo strato organico è stato estratto con 1M aq. NaOH (350 ml).
4. Le fasi acquose combinate sono state acidificate a pH 1 con 10M aq. HCl, estratte con Et2O (3x500 ml), essiccate (MgSO4) e il solvente è stato rimosso a pressione ridotta.
5. Il solido grezzo è stato ricristallizzato da i-PrOH per ottenere 37 g di acido 1-pentilindolo-3-carbossilico come cristalli incolori.
ADBICA (S)-N-(1-Ammino-3,3-dimetil-1-ossobutan-2-il)-1-pentil-1H-indolo-3-carbossamide).
1. Una soluzione dell'acido 1-pentilindolo-3-carbossilico (100 g) in DMF (1000 ml) è stata trattata con EDC (83 g), HOBt (59 g), DIPEA (190 g), L-tert-leucinamide (86 g) e agitata per 24 h.
2. La miscela è stata partizionata tra H2O (2000 ml) ed EtOAc (1000 ml), gli strati sono stati separati e lo strato acquoso è stato estratto con EtOAc (2x500 ml).
3. Le fasi organiche combinate sono state essiccate (MgSO4) e il solvente è stato evaporato a pressione ridotta.
4. I prodotti grezzi sono stati purificati per ricristallizzazione per ottenere 112 g (75%) di un solido bianco.
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