Riippuvuuden neurotiede [OSA I]

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
256
Reaction score
279
Points
63
AhcYeT7FfE


Kun käsitellään päihteidenkäyttöhäiriöitä (SUD), jotka ovat merkittävä kansanterveydellinen huolenaihe, on tärkeää tutkia riippuvuuden neurotiedettä ja kääntää nämä oivallukset kliiniseen käytäntöön. Tämä lähestymistapa on ratkaisevan tärkeä, sillä päihderiippuvuus on syvällä biologisessa perimmäisessä pyrkimyksessä etsiä mielihyvää ja välttää haittoja.

Tässä artikkelissa tarkastellaan neurotieteellistä näkökulmaa siihen, miten alkoholin, kannabiksen ja muiden aineiden kaltaiset aineet vaikuttavat aivojen palkitsemisjärjestelmään laukaisten neuroadaptaatioiden kaskadin, joka edistää riippuvuuden kehittymistä.
Vaikka keskitymme tässä artikkelissa päihderiippuvuu*****, periaatteita voidaan soveltaa myös muihin riippuvuushäiriöihin, kuten patologiseen pelaamiseen ja Internet-riippuvuushäiriöön.


MIELIHYVÄN JA KIVUN NEUROTIEDE
Kuten kaikki tietoiset entiteetit, ihminen on kehittynyt psykologisen kehyksensä puitteissa luonnostaan suuntautumaan myönteisiin ärsykkeisiin ja välttämään kielteisiä ärsykkeitä, ja tämä taipumus on syvästi rakentunut kivun välttämiseksi ja mielihyvän tavoittelemiseksi.

Tämä mielihyvän tavoittelu, joka on vaistomaista ja periytyvää, vastaa Freudin mielihyväperiaatetta, joka on psykoanalyyttisen teorian kulmakivi.
Mielihyväperiaat***** mukaan ihmisen perustavanlaatuinen pyrkimys hakea mielihyvää ja vältellä kipua on alitajuinen voimavoima, joka vaikuttaa käyttäytymiseen pysyvästi. Freud väitti, että tämä periaate toimii koko yksilön eliniän ajan, ohjaa hienovaraisesti toimintaa ja muokkaa subjektiivisia kokemuksia.


Tätä mielihyvän tavoittelua pidetään ensisijaisena motivaattorina ihmisen käyttäytymisen kehityksessä, ja se vaikuttaa merkittävästi yksilöiden valintoihin ja toimintaan hedonistisen täyttymyksen tavoittelussa.

Vaikka tämä sopeutuva käyttäytyminen on eloonjäämisen kannalta ratkaisevan tärkeää, se altistaa yksilöt myös riippuvuuden riskille. Lajikohtaisesti reaktio palkitseviin ärsykkeisiin (kuten ruoka ja seksi) ja vastenmielisiin ärsykkeisiin (kuten kipu ja uhat) on huomattavan konservoitunut.

EGyk4oIpRN


Kipu- ja palkitsemisdynamiikan kannalta mielihyvän periaate on linjassa tunteiden opponentti-prosessiteorian (OPT) kanssa. Tämän teorian mukaan hedoninen sävy johtuu arvostuksellisesti vastakkaisista palkitsemis- ja vastenmielisyysprosesseista, jotka säätelevät emotionaalista ja motivaatiohomeostaasiaa. OPT: n mukaan yhden prosessin toistuva aktivointi voi johtaa sen heikentymiseen ja samanaikaisesti vastapuolen prosessin voimistumiseen.

Tämä käsite on keskeinen Koobin ja kollegoiden ehdottamassa riippuvuuden neurobiologisessa mallissa, joka korostaa aivojen palkitsemis- ja stressijärjestelmien monimutkaista vuorovaikutusta, jota käsittelemme myöhemmin.

Malli ehdottaa riippuvuutta hedonisen homeostaasin häiriöksi, jossa krooninen mielihyvän tavoittelu päihteiden käytön kautta johtaa paradoksaalisesti lisääntyneeseen stressiin ja vähentyneeseen palkitsemisherkkyy*****. Tämä säätelyhäiriö ruokkii pakonomaista huumeidenhakukäyttäytymistä ja haastavaa riippuvuuskierrettä, jota välittävät aivojen palkitsemisreitit, mukaan lukien dopamiinin välittäjäainejärjestelmät. Nämä väärinkäyttöaineiden muuttamat reitit johtavat liialliseen mielihyvän tavoitteluun ja mahdollisten haittojen laiminlyöntiin. Ihmisen innovaatiot ovat johtaneet sellaisten aineiden louhimiseen ja jalostamiseen, jotka ovat houkuttelevampia kuin luonnolliset palkinnot.


Voimakkaat alkoholijuomat, savukkeet ja teknisesti kehittyneet huumeiden jakelujärjestelmät, kuten ruiskut ja höyrystimet, tarjoavat voimakkaita ärsykkeitä, jotka voivat voittaa aivojen palkitsemisjärjestelmän.

OXkqAz9eJ8


Lisäksi nykyaikainen kemia on tuonut markkinoille uusia, erittäin voimakkaita psykoaktiivisia aineita, kuten synteettisiä opioideja ja kannabinoideja, jotka voivat vaikuttaa palkitsemisreitteihin voimakkaammin kuin koskaan ennen, mikä lisää merkittävästi riippuvuuden riskiä.
Yleisiä SUD:iin johtavia aineita ovat alkoholi, tupakka, kofeiini, kannabis, metamfetamiini, heroiini ja kokaiini.

Voimakkaasti riippuvuutta aiheuttavien huumeiden saatavuus yhdistettynä tiettyihin ympäristötekijöihin (kuten stressi ja vertaisryhmän vaikutus) ja yksilöllisiin haavoittuvuuksiin (kuten mielenterveysongelmat, krooninen kipu, geneettinen alttius, ikä ja sukupuoli) vaikuttavat merkittävästi päihdekokeilujen todennäköisyy***** ja SUD:n kehittymiseen.


TERMIT JA MÄÄRITELMÄT
Päihdehäiriöille on kehitetty erilaisia määritelmiä, jotka heijastavat riippuvuuden ja sen monimutkaisuuden ymmärtämisessä tapahtunutta kehitystä. Päihderiippuvuus, joka tunnetaan yleisesti huumeriippuvuutena, on krooninen uusiutuva häiriö, jolle on ominaista pakonomainen huumeiden etsiminen, hallinnan menettäminen huumeiden käytön hallinnassa ja vieroitusoireet käytön lopettamisen jälkeen.

Huumeriippuvuus luokitellaan krooniseksi sairaudeksi, ja se vaikuttaa merkittävään osaan väestöstä. Siihen liittyy lukuisia toissijaisia terveysongelmia, yhteiskunnallisia haasteita ja työmoraalin heikkenemistä, joista kaikista aiheutuu huomattavia yhteiskunnallisia kustannuksia.

National Institute on Drug ***** (NIDA) kuvaa riippuvuutta...

Diagnoosin näkökulmasta termi riippuvuus sisältyy nykyään termiin päihteiden käyttöhäiriöt. DSM-IV:n väärinkäyttö- ja riippuvuusluokitukset oli tarkoitettu toisiinsa liittyviksi mutta erillisiksi kliinisiksi oireyhtymiksi.

Väärinkäyttö määriteltiin 12 kuukauden aikana kliinisesti merkittävään haittaan tai ahdistukseen johtavaksi epäsopeutuneeksi käyttötapaukseksi. Riippuvuus määriteltiin päihteiden käytön jatkumiseksi huolimatta käyttäytymisen heikkenemisestä tai ahdistuksesta saman 12 kuukauden jakson aikana. Vuonna 2013 DSM-5:ssä yhdistettiin aiemmin kahtena erillisenä ja hierarkkisena häiriönä (päihteiden väärinkäyttö ja päihderiippuvuus) käsitellyt häiriöt yhdeksi kokonaisuudeksi, ja päihdehäiriöt määriteltiin lievistä keskivaikeisiin ja vaikeisiin häiriöihin, ja riippuvuuden vakavuus riippuu siitä, kuinka monta vakiintunutta kriteeriä pätee.


DSM-5:ssä päihteidenkäyttöhäiriö (SUD) määritellään krooniseksi uusiutuvaksi neuropsykiatriseksi häiriöksi, jolla on kolme keskeistä ominaisuutta .
  • Huumeiden pakonomainen etsiminen ja käyttäminen
  • hallinnan menettäminen ja himo rajoittaa käyttöä.
  • negatiivisten tunnetilojen (esim. dysforian, ahdistuksen ja ärtyneisyyden) ja stressin esiintyminen.
GGUxt1IQwZ

Päihteiden ongelmallinen käyttötapa, joka johtaa kliinisesti merkittävään haittaan tai ahdistukseen, joka ilmenee vähintään kahtena seuraavista tekijöistä 12 kuukauden aikana.
  1. Ainetta käytetään usein suurempia määriä tai pidempään kuin oli tarkoitus.
  2. Päihteiden käyttöä halutaan jatkuvasti vähentää tai sitä pyritään kontrolloimaan tai se ei onnistu.
  3. Paljon aikaa kuluu toimintaan, joka on välttämätöntä aineen hankkimiseksi, käyttämiseksi tai sen vaikutuksista toipumiseksi.
  4. Himo eli voimakas halu tai tarve käyttää ainetta.
  5. Toistuva päih***** käyttö johtaa siihen, että ei pystytä täyttämään tärkeimpiä velvoitteita työssä, koulussa tai kotona.
  6. Päih***** käytön jatkaminen huolimatta siitä, että päih***** vaikutukset aiheuttavat tai pahentavat jatkuvasti tai toistuvasti sosiaalisia tai ihmissuhdeongelmia.
  7. Tärkeistä sosiaalisista, ammatillisista tai vapaa-ajan toiminnoista luovutaan tai niitä vähennetään aineen käytön vuoksi.
  8. Aineen toistuva käyttö tilanteissa, joissa se on fyysisesti vaarallista.
  9. Päih***** käyttöä jatketaan huolimatta siitä, että tiedetään, että henkilöllä on jatkuva tai toistuva fyysinen tai psyykkinen ongelma, joka on todennäköisesti aiheutunut tai pahentunut päih***** vaikutuksesta.
  10. Sietokyky, joka määritellään jommallakummalla seuraavista:
    - tarve saada huomattavasti suurempia määriä ainetta päihtymyksen tai halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi.
    - vaikutuksen huomattava heikkeneminen, kun samaa ainemäärää käytetään jatkuvasti.
  11. Vieroitusoireet, jotka ilmenevät jommallakummalla seuraavista tavoista:
    - aineelle tyypillinen vieroitusoireyhtymä.
    - ainetta (tai siihen läheisesti liittyvää ainetta) käytetään vieroitusoireiden lievittämiseksi tai välttämiseksi.
RIIPPUVUUS NEUROFARMAKOLOGIA
Riippuvuuden taustalla olevien mekanismien ymmärtämiseksi on olennaista tutkia palkitsemiskaskadin käsitettä, sillä riippuvuus, joka on pohjimmiltaan ehdollistunut käyttäytyminen, riippuu palkitsemisen vakiinnuttamisprosessista. Ilman palkkioiden tarjoamaa vahvistusta riippuvuudelle ominainen opittu käyttäytyminen ei voisi vakiintua. Riippuvuuden neurotieteellinen ymmärtäminen on monimutkaista, ja palkitsemiskaskadi on keskeinen osa sitä.
Palkitsemiskaskadi
Dopamiini (DA) on keskeisessä asemassa väärinkäyttöhuumeiden käynnistämissä palkitsemismekanismeissa, sillä jokaisen riippuvuutta aiheuttavasta potentiaalistaan tunnetun aineen on osoitettu lisäävän DA:n määrää aivoissa.

Keskiaivojen ventraalisesta tegmentaalisesta alueesta (VTA ) etuaivojen alueille, kuten Nucleus Accumbensiin (NAc), amygdalaan ja mediaaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen (mPFC), ulottuva mesolimbinen dopamiinirata on aivojen palkitsemis- ja vahvistusjärjestelmän keskeinen osa.
Nämä aineet vaikuttavat aluksi DA-neuroneihin ventraalisella tegmentaalisella alueella (VTA). Tämän vuorovaikutuksen myöhempi vaikutus on DA:n vapautuminen accumbensin ytimessä (NAc), joka on aivojen palkitsemisjärjestelmän ydinalue.

DA:n kohoaminen näiden lääkkeiden vaikutuksesta ei ole yhdenmukaista, vaan se vaihtelee riippuen niiden molekyylikohteista ja erityisistä farmakologisista vaikutuksista, joita ne aiheuttavat. Riippuvuutta aiheuttavien huumeiden toistuva käyttö johtaa merkittäviin neuroadaptaatioihin useissa välittäjäainejärjestelmissä. Glutamatergiset, GABAergiset, opioidergiset, endokannabinoidiset, kolinergiset, serotonergiset ja noradrenergiset järjestelmät kokevat muutoksia, jotka vaikuttavat aivojen affektiivisiin ja hedonisiin reitteihin ja niiden vastenmielisyyspiireihin.

J6RBATmfwn
.

Endogeeninen opioidijärjestelmä ja sen vaikutukset
  • Moduloi mesolimbista DA-järjestelmää, antaa hedonisia arvoja palkkioille ja auttaa päätöksenteossa.
  • Opiaatit lisäävät DA:ta epäsuorasti estämällä GABAergisia interneuroneja VTA:ssa.
  • NAc-neuroneiden Mu-opioidireseptorit (MOR) liittyvät opioidien palkitseviin vaikutuksiin ja analgesiaan.
  • Delta-opioidireseptorit (DOR) liittyvät analgesiaan, anksiolyysiin ja kappa-opioidireseptorit (KOR) riippuvuu***** liittyviin dysforisiin vasteisiin.
Endogeenisen kannabinoidijärjestelmän (ECS) vuorovaikutus
  • Moduloi välittäjäainejärjestelmiä, kuten GABA:ta, glutamaattia ja DA:ta mesolimbisessä reitissä.
  • CB1-reseptorin aktivoituminen kortikaalisissa glutamatergisissa afferenteissa estää DA: n vapautumista NAc: ssä, mikä vaikuttaa palkitsemiskäyttäytymiseen.
  • Kannabinoidit vaikuttavat eri tavoin GABA- ja Glu-päätteisiin CB1-reseptorin ja vesikkelin suhteiden vaihtelun vuoksi.
  • Sekä CB1- että MOR-aktivointi GABA-neuroneissa voi stimuloida DA:n vapautumista estämällä ACh:n, kun taas ACh-interneuroneihin kohdistuva aktivointi voi vähentää DA-tasoja accumbensissa.
  • Kannabinoidit, kuten 2-arkidonoyyliglyseroli (2-AG), voivat disinhiboida substantia nigran GABA-A-neuroneja, mikä johtaa DA:n lisääntymiseen.
Glutamaatti ja GABA
  • DA-neuronien aktiivisuutta säätelevät paikalliset ja pitkän kantaman glutamatergiset (eksitatoriset) ja GABAergiset (inhibitoriset) syötteet useilta aivoalueilta, mukaan lukien prefrontaalinen ja orbitofrontaalinen aivokuori ja rostromedial tegmental nucleus.
  • Glutamatergiset syötteet dopamiini- (DA-) neuroneihin ventraalisella tegmentaalisella alueella (VTA) ja keskipitkän piikkineuroneihin (MSN) accumbens-tumakkeessa (NAc) vaikuttavat käyttäytymismuutoksiin, jotka liittyvät palkitsemisherkkyy***** ja tottumuksen muodostumiseen, jotka ovat riippuvuuden tunnusmerkkejä.
  • Eksitatorinen glutamaatti stimuloi NMDA-reseptoreita interneuronissa, mikä johtaa GABA:n vapautumiseen.
  • GABA puolestaan estää dopamiinin vapautumista mesolimbisestä reitistä. Siten glutamaterginen rata toimii mesolimbisen dopamiiniradan katkaisijana.
  • Glutamatergisella järjestelmällä on olennainen rooli oppimisessa NMDA-riippuvaisten reittien kautta, mikä vahvistaa olennaisesti opittuja assosiaatioita huumeiden käytön ja positiivisen vahvistuksen välillä.
  • Samanaikaisesti GABAerginen järjestelmä estää toimintapotentiaalin siirtoa, mikä tarjoaa moduloivan tasapainon, jota riippuvuutta aiheuttavat aineet voivat häiritä.
  • Tämä monimutkainen vuorovaikutussuhde on ratkaisevan tärkeä riippuvuuden laajemman ymmärtämisen kannalta, ja sitä tarkastellaan yksityiskohtaisemmin myöhemmin tässä artikkelissa.
  • Neuromodulatoriset syötteet, kuten noradrenaliini, serotoniini, asetyylikoliini, neuropeptidit (oksitosiini, neurotensiini, oreksiini) ja hormonit (insuliini, leptiini) vaikuttavat myös DA-neuronien toimintaan.
UjSTN3WOgc

DOPAMIININ ROOLI OPPIMISESSA, KÄYTTÄYTYMISESSÄ JA RIIPPUVUUDESSA.
Dopamiini (DA) on yksi vanhimmista välittäjäaineista, ja se on keskeisessä asemassa riippuvuusilmiöissä vaikuttaen käyttäytymiseen ja kognitioon. Nisäkkäiden aivoissa dopamiinin osuus katekoliamiinipitoisuudesta on 80 prosenttia, mikä merkitsee sen asemaa hallitsevana välittäjäaineena.

Dopamiinin esiintyminen ja toiminta on uskomattoman hyvin säilynyt koko eläinkunnassa, mikä kertoo sen perustavanlaatuisesta roolista elämän prosesseissa.
Dopamiinin evolutiivinen matka alkoi noin 600 miljoonaa vuotta sitten, ja se korreloi monisoluisten organismien liikkuvuuden kehittymisen kanssa. Selkärankaisten basaaliganglioiden arkkitehtoninen rakenne on merkittävä. Sille on ominaista kaksi ulostuloreittiä, jotka poikkeavat yksinkertaisemmissa lajeissa, joiden hermostojärjestelmä on vähemmän monimutkainen, esiintyvästä suorasta reitistä.

Toissijaisen tai epäsuoran reitin syntyminen selkärankaisilla merkitsee merkittävää evoluution edistymistä. Tämä epäsuora reitti on olennainen osa korkeampien kognitiivisten prosessien vivahteikasta ja tarkkaa vas*****valintaa. Tyvitumakkeiden epäsuoran reitin evoluution uskotaan olevan perustavanlaatuinen nisäkkäillä, myös ihmisillä, havaitulle kehittyneelle kognitiolle, mikä kuvastaa hermoston kehityksen monimutkaisuutta evoluutiohistorian aikana.


Aksiooma "Ajattelu on liikettä" korostaa dopamiinin keskeistä roolia liikkeen käynnistämisessä ja ohjaamisessa.


DA-neuronien rakenteellinen järjestäytyminen
 
Last edited:
Top