Sünteetiliste psühhoaktiivsete ainete sõltuvuse kujunemine on enamikus maailma riikides oluline sotsiaalne probleem, mis on nüüdseks omandanud riikliku tähtsuse. See küsimus nõuab ülemaailmset tähelepanu, esiteks psühhoaktiivsete ainete kasutamisega seotud inimeste arvu kiire kasvu tõttu ja teiseks nende inimeste antisotsiaalse käitumise tagajärgede tõttu: kuritegude toimepanemine, erinevate psühhoaktiivsete ainete kuritarvitamisest põhjustatud haiguste tekkimine.
Üheks selliseks psühhoaktiivseks aineks on suitsetamine taimne segu - "spice". See on turul saadaval ravimtaimede kujul, millele on lisatud kemikaali, ja see on noorte seas kiiresti populaarsust kogunud.
Suitsusegude hulka kuuluvate ainete liigitus:
1. Klassikalised kannabinoidid-okannabinool, muud kanepis esinevad keemilised ühendid ja struktuuriliselt sarnased sünteetilised analoogid, näiteks AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Mitteklassilised kannabinoidid - tsükloheksüülfenoolid või 3-arüültsükloheksanoolid, näiteks *****-55,244, *****-55,940, *****-47,497 (ja C6-9 homoloogid);
3. hübriidkanabinoidid - klassikaliste ja mitteklassiliste kanabinoidide struktuuriomaduste kombinatsioonid, näiteks AM-4030;
4. Eikosanoidid - endokannabinoidid, nagu anandamiid (AEA) ja nende sünteetilised analoogid, näiteks metanandamiid (AM-356);
5. Muud. Nende hulka kuuluvad muud struktuuritüübid - diarüülpürasoolid (näiteks Rimonabant), naftoüülpürroolid (näiteks JWH-307), naftüülmetüülindenid (näiteks JWH-176) ja indasoolkarboksamiidid (näiteks APINACA).
6. Aminoalkindoolid, mida võib omakorda jagada järgmistesse rühmadesse:
* fenüülatsetilindoolid (JWH-250, JWH-251);
* bensoilindoolid (pravadoliin, AM-694, RSC-4);
* naftüülmetindoolid (JWH-184);
* tsüklopropoüül-idolid (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoolid (AB-001, AM-1248);
* indoolkarboksamiidid (APICA, STS-135);
* naftoilindoolid (näiteks JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Paljusid eespool nimetatud ühendiklasside derivaate ja analooge saab sünteesida halogeeni, alküüli, alkoksüüli või muude substituentide sidumisega ühele aromaatsest tsüklilisest süsteemist.
Klassikaliste kannabinoidide toime.
Praeguseks on teada kümneid tetrahüdrokannabinooli derivaate, mis bioloogilise aktiivsuse poolest ületavad oluliselt nii D8-THC kui ka D9-THC. Nende hulka kuuluvad JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, samuti D9-THC-3-dimetüülheptüül, kannabinooli-3-dimetüülheptüül, 1-hüdroksükannabinool-3-dimetüülheptüül, 11-COOH-kannabinool-3-dimetüülheptüül. Kõrge afiinsus CB1 retseptorite suhtes ja tugev bioloogiline aktiivsus tuvastati D8-THC derivaatidel, mille 3. positsioonis olid erinevad radikaalid. Kõik need ained on tetrahüdrokannabinooli struktuuriga. HU-210 omadusi kirjeldatakse üksikasjalikumalt allpool.
On teada, et kannabinoidiretseptori erutusprotsess hõlmab selle koostoimet guaniini nukleotiidi siduvate valkudega (G-valkudega). Ilma sellise koostoimeta ei ole võimalik endokannabinoidide neurotransmissioonis osalevate transduktorite süsteemide (adenülaatsüklaas, mitogeeni aktiveeritud valgukinaasid, kaltsium- ja kaaliumikanalid) järgnev modulatsioon.
Kanabinoidagonistide võimet algatada retseptori ja G-valgu koostoime hinnatakse tavaliselt 35S-guanosiin-5'-(-tio)-trifosfaadi (35S-GTPS) sidumise suurenemise järgi. Leiti, et HU-210 suurendas 35S-GTPS-i seondumist erinevates rakusüsteemides ekspresseeritud inimese CB1 retseptoritega, ületades selles näitajas märkimisväärselt D9-tetrahüdrokannabinooli ja teisi CB1 agoniste. Näiteks seoses HEK-239 rakkudes ekspresseeritud esimese alatüübi retseptoritega ületas HU-210 võime suurendada 35S-GTPSi seondumist *****-55940 näitaja 11-17 korda ja WIN-55212-2 - 79 korda. Inimese CB1 retseptoreid ekspresseeriti samas rakusüsteemis - HEK-239 rakkudes. HU-210 mõju oli 24 korda suurem kui *****-55940 ja 872 korda suurem kui WIN-55212-2. Hiirte aju sünaptiliste membraanide preparaatides stimuleeris C57BL/6 HU-210 aktiivsemalt 35S-GTPS-i seondumist võrreldes D9-tetrahüdrokannabinooliga. See ületas D9-THC-d 28 korda, *****-55940- 2 korda, WIN-55212-2 - 59 korda, JWH-073 - 12 korda. Tuleb meeles pidada, et ühenditele *****-55940 ja WIN-55212-2 on omane kõrge bioloogiline aktiivsus kannabinoidsüsteemide suhtes ja neid kasutatakse teaduslikes uuringutes laialdaselt kui tõhusaid CB1 retseptori agoniste.
Kanabinoidide poolt forskoliini poolt stimuleeritud adenüülatsüklaasi aktiivsuse inhibeerimist peetakse nende farmakoloogilise toime oluliseks neurokeemiliseks ekvivalendiks. HU-210 oli selles näitajas parem kui kannabinoidid *****-55940, anandamiid, WIN-55212-2 ja D9-THC, mis viitab samuti aine kõrgele bioloogilisele potentsiaalile. Nii oli D9-tetrahüdrokannabinooli IC50 adenülaatsüklaasi suhtes (väljendatuna CHO rakkudes) 16,51,2 nM, kuna HU-210 puhul oli see 0,1970,012 nM.
Nagu ülaltoodust järeldub, on 1. nimekirja klassikalistel kannabinoididel HU-210-l silmatorkav afiinsus CB1 retseptorite suhtes, ületades selles näitajas D9-THC-d. See viitab sellele, et vaadeldaval psühhoaktiivsel ainel on väljendunud bioloogiline aktiivsus ja märkimisväärne sõltuvust tekitav potentsiaal, kuna kannabinoidagonistide, nagu ka teiste retseptorite agonistide puhul, on täheldatud otsest seost retseptori afiinsuse ja bioloogiliste mõjude tugevuse vahel. Hiirtel tehtud katsetes ületas HU-210 D9-tetrahüdrokannabinooli võimet pärssida SDA-d 2900 korda, hüpotermilist toimet - 900 korda, antinotsitseptiivset toimet - 240 korda.
HU-210 suur sõltuvust tekitav potentsiaal ilmnes esimestel aastatel pärast selle sünteesi. Isaste Sprague-Dowley rottide ja tuvide diskrimineerimiskatses ületas HU-210 sõltuvust tekitav aktiivsus D9-THC sama näitaja vastavalt 66 ja 80 korda. Uuringutes, milles kasutati ainete eristamise (diskrimineerimise) õppimise meetodit, oli HU-210 sõltuvust tekitav potentsiaal mitu korda suurem kui kõrge afiinsusega CB1-agonistidel *****-55940 ja BAY 38-7271 ning kümme korda suurem võrreldes D9-tetrahüdrokannabinooliga.
Mitteklassiliste kannabinoidide mõju.
*****-47497 omaduste uurimisel on kaks etappi. Esialgu tuvastati selle ravimi kõrge bioloogiline efektiivsus, sealhulgas väljendunud sõltuvust tekitav potentsiaal. Arvatakse, et aine farmakoloogiline aktiivsus on ligikaudu 10 korda suurem kui D9-tetrahüdrokannabinooli oma. Hiljem, kui võeti kasutusele uued CB1- ja CB2-retseptorite ligandid, hakkas ilmuma teave esimese alatüübi kannabinoidiretseptorite suure afiinsuse kohta *****-47497 ja selle homoloogide suhtes. Nagu näidatud, on suurim afiinsus tuvastatud *****-47497 ja *****-47497-C8 puhul.
Uuringus hinnati esmalt käitumuslikke ekvivalente *****-47497 ekspositsioonidel. Toimeaine antinotsitseptiivne potentsiaal närilistel (kasutati saba aluse pigistamise meetodeid, sabatõmbekatset jne) oli võrreldav morfiini omaga ja ületas D9-tetrahüdrokannabinooli mitmekordselt. D9-THC-ga võrreldes osutus aine *****-47497 palju tõhusamaks, kui testiti näriliste spontaanse motoorse aktiivsuse pärssimist, konvulsiivse aktiivsuse nõrgendamist (elektrikrampide šokk), hüpotermilist toimet ja ataksia esilekutsumist koertel. Sõltuvust tekitav potentsiaal (vastavalt rottidel läbiviidud diskrimineerimismeetodi tulemustele) oli samuti palju suurem kui D9-tetrahüdrokannabinooli näitaja.
*****-55940, homoloog, millel on tsükloheksaani rõnga 4. positsioonis propanooli asemel n-butanool, näitab suurt bioloogilist aktiivsust. Selle ühendi afiinsus on mitu korda suurem kui *****-47497 vastaval indikaatoril (Ki = 1,12 ± 0,17 nM) ja analgeetiline aktiivsus (hinnatud väänamiskatsega hiirtel) oli rohkem kui 4 korda suurem võrreldes *****-47497 sarnase toimega. Teise homoloogi, mille 4. positsioonis on propüültsükloheksaan, antinokitseptiivne toime on rohkem kui 6 korda suurem kui *****-47497-l ja Ki oli 1,30 ± 0,57 nM. Kui *****-55940 molekuli struktuuri muudeti, asendades tsükloheksaani rõnga tsükloheptaaniga, suurenes afiinsus CB1 retseptorite suhtes (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) ja analgeetiline aktiivsus (16 korda).
Aminoalkindoolid, indolüülnaftüülmetaanid, indeenid, pürroolid ja muud kannabinoidid.
Esimene süntees aminoalkindoolide esivanemast WIN-55212-2 viidi läbi 1991. aastal. Seejärel tehti kindlaks WIN-55212-2 kõrge bioloogiline aktiivsus (radioligandi uuringutes ja isoleeritud organitega tehtud katsetes) ning demonstreeriti ka selle sõltuvust tekitav potentsiaal (diskrimineerimistreeningu meetod). WIN-55212-2 on leidnud laialdast rakendust kanabinoidiretseptorite farmakoloogilise sondina. Seda kasutatakse edukalt ka raadioligandina (3H-WIN-55212-2).
Aminoalkindoolide agonistlikku aktiivsust saab hinnata 35S-Gtp spetsiifilise seondumise suurenemise järgi näriliste aju membraanides. Näidati, et JWH-073 suurendas GTP-analoogi seondumist hiire aju sünaptiliste membraanidega 59% võrra baastasemest, kusjuures EC50 = 34 nM. D9-THC puhul olid vastavad väärtused vastavalt 40% ja 81 nM. Teiste toimeainete agonistlik efektiivsus oli oluliselt suurem: HU- 210 puhul oli maksimaalne võimendus 110%, kui ЕС50 = 2,9 nM; samad näitajad *****-55940 puhul - 120% ja 6,1 nM; *****-55244 puhul -120% ja 0,12 nM. Kui bioloogilise materjalina kasutati hiirte väikeaju membraane, oli JWH-073 seondumisaktiivsus 35S-GTPgS-i suhtes väiksem: maksimaalne tõus ulatus 53%-ni, ЕС50 = 490 nM. Vastavad väärtused *****-55940 puhul olid 134% ja 20 nM; D9-THC puhul - 54% ja 260 nM.
"Uute kannabinoidirühmade" mõju adenülaatsüklaasi aktiivsusele saab demonstreerida JWH-018 näitel. Uuringus oli kannabinoidi mõju forskoliini poolt stimuleeritud adenülaatsüklaasi aktiivsuse inhibeerimise võimele (väärtused nM; inimese CB1 retseptorid ja adenülaatsüklaas on CHO rakkudes koosekspresseeritud) järgmine: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Vaatlusaluste rühmade ainete hulgas on aineid, millel on suur afiinsus kannabinoidiretseptorite suhtes. Näiteks ühendi JWH-048 afiinsus CB1-retseptorite suhtes oli 4 korda suurem kui D9-ТHK ning selle võime muuta vegetatiivseid ja käitumuslikke näitajaid (SDA inhibeerimine, antinotsitseptiivne toime, hüpotermiline toime) ei olnud halvem kui kanepi alkaloidil. Kõrge afiinsus CB1-retseptorite suhtes leiti ka JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 ja JWH-262 puhul. Nende CB1-liigandi 3H-*****-55940 spetsiifilise seondumise inhibeerimise konstandid näriliste aju sünaptiliste membraanidega olid 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM ja 28 ± 3 nM vastavalt.
Sarnane näitaja D9-tetrahüdrokannabinooli puhul oli 41 ± 2 nM. Aminoalkindool JWH-398 (1-pentüül-3-(4-kloro-1-naftool)indool) isoleeriti suitsetamissegudest. Selle aine afiinsus CB1 retseptorite suhtes on kõrge (Ki = 2,3 nM).
1-pentüül-3-fenüülatsetilindoolide (ei sisalda naftaleeniradikaali) afiinsus CB1 retseptorite suhtes oli parem kui D9-tetrahüdrokannabinoolil: JWH-203-5,1 korda; JWH - 204-3,2 korda; JWH - 249-4,9 korda; JWH - 250-3,7 korda; JWH - 251-1,4 korda; JWH - 252-1,8 korda; JWH - 302-2,4 korda; JWH - 305-2,7 korda; JWH - 306-1,6 korda; JWH - 311-1,8 korda.
Saksa ettevõtte Bayer AG laboris sünteesitud ühendil BAY 38-7271 on kõrge afiinsus esimese alatüübi retseptorite suhtes. 3H-BAY 38-7271 dissotsiatsioonikonstandi väärtused radioligandi katsetes roti ja inimese aju sünaptiliste membraanidega ning kloonitud inimese CB1 retseptoritega olid vahemikus 1,84-2,91 nM. Paralleelses katseseerias saadi sarnased väärtused üldtunnustatud ligandi 3H-*****-55940 puhul. BAY 38-7271 agonistliku efektiivsuse (mida hinnati 35S-Gtp seondumise suurenemise määra järgi inimese ajukoores ja kogu roti aju sünaptilistes membraanides) poolest oli see mitu korda parem kui D9-tetrahüdrokannabinool. BAY 38-7271 bioloogiline aktiivsus (võime põhjustada rottidel hüpotermiat pärast int*****ritoneaalset või intravenoosset süstimist) on määratletud madalamana võrreldes HU-210 sama näitajaga, kuid see oli võrreldav *****-55940 ja WIN-55212-2 omaga. Sarnastes katsetingimustes oli see hüpotermilise toime poolest oluliselt halvem võrreldes BAY 38-7271-ga. BAY 38-7271 sõltuvust tekitavat potentsiaali hinnati rottidel ainete eristamise (diskrimineerimise) meetodi abil, see oli HU-210 ja *****-55940 sarnaste näitajatega võrreldes madalam, kuid kümme korda kõrgem kui D9-tetrahüdrokannabinooli vastav parameeter. Kõiki loetletud kanabinoidide käitumuslikke ekvivalente takistasid CB1-retseptori antagonistid rimonabant (SR-141716A). See näitab, et sõltuvust tekitav toime realiseerub esimese alatüübi retseptorite kaudu.
Mõju kliinilised aspektid.
CB1-retseptorid kuuluvad G-valguga seotud retseptorite perekonda ja on laialt levinud ajupiirkondades, mille funktsioonid on seotud motoorse aktiivsuse, kognitiivsete funktsioonide, emotsionaalsete reaktsioonide, motiveeritud käitumise ja homöostaasi kontrollimisega. Psühhoaktiivse toime osas on kõige olulisemad esimese alatüübi kannabinoidiretseptorite ligandid. Nende aktiveerimine väljendub eufoorias, sedatsioonis, spontaanse motoorse aktiivsuse vähenemises (SDA), antinotsitseptiivses toimes, hüpotermias, katalepsia. Nende käitumuslike ja füsioloogiliste ekvivalentide kombinatsioon on aluseks kannabinoidide sõltuvust tekitavale potentsiaalile. Kui me räägime mõjust inimese psüühilisele seisundile, võime sellele loetelule lisada ka hallutsinogeense toime.
CB2 retseptorid asuvad peamiselt immuunsüsteemi rakkudes, nii kesknärvisüsteemis kui ka väljaspool seda. Nende retseptorite toimimine hõlmab tsütokiinide emissiooni ja immuunrakkude migratsiooni moduleerimist. Ajus on CB2 retseptorid mikroglias, veresoontes ja mõnes neuronis.
Psühhoaktiivsed ained, mis on osa "vürtsi" koostisest, avaldavad tugevat mõju enamikule kehasüsteemidele. Ajukahjustus on kõige tugevamalt väljendunud. Koostise suitsetamine põhjustab ajuveresoonte ägeda spasmuse - see toimub refleksitult, et vähendada mürgiste ainete läbipääsu ajukoes. Vasokonstriktsioon põhjustab hüpoksia, ajurakkude vähenenud elujõulisuse ja nende surma.
Ka suitsetamissegudel on suur mõju kesknärvisüsteemile. Suitsu koostisosade mõju kesknärvisüsteemile põhjustab sõltuvust suitsetamise "vürtsist". Tulemusena võivad ilmneda erinevad reaktsioonid: eufooria seisund, provotseerimata hüsteeria või naerupursked, koordinatsiooni- ja orientatsioonihäired, visuaalsed ja kuulmishallutsinatsioonid, käitumise kontrollimise võime absoluutne kadumine. Kõik need kesknärvisüsteemi reaktsioonid ohustavad juba avaldumisel inimese elu. On olemas tohutu hulk juhtumeid, kus inimesed on nendest segudest koosnevate uimastite mõju all olles hüpanud kõrghoone viimaselt korruselt või ujunud jäises vees.
"Spice'i" korrapärase suitsetamise korral tekivad pöördumatud kesknärvisüsteemi häired. Võib esineda püsivaid tähelepanuhäireid, mälu nõrgenemist ja intelligentsuse vähenemist, kalduvust depressioonile ja enesetapule. Muuhulgas on "spice'i" suitsetajatel väga suur risk saada invaliidiks kesknärvisüsteemi raskete kahjustuste tõttu.
Kui suitsus leidub mürgiseid aineid, võivad tekkida toksilised reaktsioonid - iiveldus ja oksendamine, kiire südamerütm ja kõrge vererõhk, krambid ja krambid, minestus ja kooma. Keeruline on vürtsisegude suitsetamise tagajärgede kõrvaldamine seetõttu, et paljudel juhtudel ei tuvastata testide käigus patsientide veres narkootilisi ühendeid, mis raskendab oluliselt diagnoosi ja asjakohast ravi. Selliste suitsetamissegude süstemaatiline kasutamine kutsub esile füüsilist ja vaimset kohanemist. Selle tulemusel tekivad võõrutussündroomi tagajärjel sellised sümptomid nagu kehavalu, iiveldus, palavik. Segu suitsetamine põhjustab ka psüühikahäireid. Ohustatud on mälu, vaimne aktiivsus ja tähelepanu. Teiste kliiniliste tähelepanekute kohaselt avaldab "vürtsi" pikaajaline kasutamine negatiivset mõju maksale, seksuaal- ja südame-veresoonkonnale. "Vürtsi" suitsetamine mõjutab ka erektsiooni, aeglustab spermatosoidide liikuvust ja häirib naistel menstruatsioonitsüklit. Sünteetiliste kannabinoidide pikaajaline kasutamine suitsetamissegude osana võib provotseerida vähi ja psüühikahäirete teket.
Ka maks kannatab suuresti. Selle rakud puutuvad kokku vürtsi toksiliste komponentide kahjuliku mõjuga, mis on eriti ohtlik üleannustamise korral, mis ei ole harvad. Mõned kahjulikud ained neutraliseeritakse maksarakkude poolt ja suur osa rakke sureb selle käigus; ülejäänud ained kanduvad verega läbi keha. Mõju eritussüsteemile väljendub suurel määral neerukahjustuses. Kui mürgiste ainete jäägid erituvad uriiniga, kahjustub neeruparenšüüm ja tekib skleroos (asendumine sidekoe poolt). Suitsusegude toimeained satuvad koos suitsuga sissehingamisel kopsude kaudu organismi. Suurem osa ainetest läbib kopsukapillaaride seinu, satub peaaegu vabalt vereringesse ja levib kogu organismis.
Seega täheldati suitsetamissegude koostise jälgimisel, et kõik sünteetiliste kanabitoide tüübid avaldavad organismi retseptoritele erinevat mõju, mistõttu on võimatu öelda, millal toimub üleannustamine. Psühhoaktiivsed ained, mis on osa" vürtsist ", mõjutavad endokannabinoidide signalisatsioonisüsteemi kuuluvaid kannabinoidiretseptoreid - CB1 ja CB2. Lisaks on mõju sõltuvalt segu koostisest erinev. Näiteks ühend O2-propan-9β-oxy-11-norheksahüdrokannabinool, millel on suur afiinsus esimese alatüübi kannabinoidiretseptorite suhtes ja mis on vitro-katsetes agonistliku toimega, oli hiirtel tehtud katsetes (rahustava, antinotsitseptiva, kataleptogeense ja hüpotermilise toime hindamine) minimaalselt aktiivne. Cannabinoid 3-(1',1' - dimetüületüül)-D8-THC kuulub CB1-retseptorite kõrge afiinsusega ligandide hulka (ületab D9-THC afiinsuse poolest 3 korda), kuid tal puudub bioloogiline aktiivsus. Regulaarsel "vürtsi" kasutamisel kannatab kogu keha. Maksafunktsioonid on häiritud, kesknärvisüsteemi funktsioonid on pärsitud, kannatavad ka eritlus- ja hingamissüsteemi organid.
Üheks selliseks psühhoaktiivseks aineks on suitsetamine taimne segu - "spice". See on turul saadaval ravimtaimede kujul, millele on lisatud kemikaali, ja see on noorte seas kiiresti populaarsust kogunud.
Suitsusegude hulka kuuluvate ainete liigitus:
1. Klassikalised kannabinoidid-okannabinool, muud kanepis esinevad keemilised ühendid ja struktuuriliselt sarnased sünteetilised analoogid, näiteks AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Mitteklassilised kannabinoidid - tsükloheksüülfenoolid või 3-arüültsükloheksanoolid, näiteks *****-55,244, *****-55,940, *****-47,497 (ja C6-9 homoloogid);
3. hübriidkanabinoidid - klassikaliste ja mitteklassiliste kanabinoidide struktuuriomaduste kombinatsioonid, näiteks AM-4030;
4. Eikosanoidid - endokannabinoidid, nagu anandamiid (AEA) ja nende sünteetilised analoogid, näiteks metanandamiid (AM-356);
5. Muud. Nende hulka kuuluvad muud struktuuritüübid - diarüülpürasoolid (näiteks Rimonabant), naftoüülpürroolid (näiteks JWH-307), naftüülmetüülindenid (näiteks JWH-176) ja indasoolkarboksamiidid (näiteks APINACA).
6. Aminoalkindoolid, mida võib omakorda jagada järgmistesse rühmadesse:
* fenüülatsetilindoolid (JWH-250, JWH-251);
* bensoilindoolid (pravadoliin, AM-694, RSC-4);
* naftüülmetindoolid (JWH-184);
* tsüklopropoüül-idolid (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoolid (AB-001, AM-1248);
* indoolkarboksamiidid (APICA, STS-135);
* naftoilindoolid (näiteks JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Paljusid eespool nimetatud ühendiklasside derivaate ja analooge saab sünteesida halogeeni, alküüli, alkoksüüli või muude substituentide sidumisega ühele aromaatsest tsüklilisest süsteemist.
Klassikaliste kannabinoidide toime.
Praeguseks on teada kümneid tetrahüdrokannabinooli derivaate, mis bioloogilise aktiivsuse poolest ületavad oluliselt nii D8-THC kui ka D9-THC. Nende hulka kuuluvad JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, samuti D9-THC-3-dimetüülheptüül, kannabinooli-3-dimetüülheptüül, 1-hüdroksükannabinool-3-dimetüülheptüül, 11-COOH-kannabinool-3-dimetüülheptüül. Kõrge afiinsus CB1 retseptorite suhtes ja tugev bioloogiline aktiivsus tuvastati D8-THC derivaatidel, mille 3. positsioonis olid erinevad radikaalid. Kõik need ained on tetrahüdrokannabinooli struktuuriga. HU-210 omadusi kirjeldatakse üksikasjalikumalt allpool.
On teada, et kannabinoidiretseptori erutusprotsess hõlmab selle koostoimet guaniini nukleotiidi siduvate valkudega (G-valkudega). Ilma sellise koostoimeta ei ole võimalik endokannabinoidide neurotransmissioonis osalevate transduktorite süsteemide (adenülaatsüklaas, mitogeeni aktiveeritud valgukinaasid, kaltsium- ja kaaliumikanalid) järgnev modulatsioon.
Kanabinoidagonistide võimet algatada retseptori ja G-valgu koostoime hinnatakse tavaliselt 35S-guanosiin-5'-(-tio)-trifosfaadi (35S-GTPS) sidumise suurenemise järgi. Leiti, et HU-210 suurendas 35S-GTPS-i seondumist erinevates rakusüsteemides ekspresseeritud inimese CB1 retseptoritega, ületades selles näitajas märkimisväärselt D9-tetrahüdrokannabinooli ja teisi CB1 agoniste. Näiteks seoses HEK-239 rakkudes ekspresseeritud esimese alatüübi retseptoritega ületas HU-210 võime suurendada 35S-GTPSi seondumist *****-55940 näitaja 11-17 korda ja WIN-55212-2 - 79 korda. Inimese CB1 retseptoreid ekspresseeriti samas rakusüsteemis - HEK-239 rakkudes. HU-210 mõju oli 24 korda suurem kui *****-55940 ja 872 korda suurem kui WIN-55212-2. Hiirte aju sünaptiliste membraanide preparaatides stimuleeris C57BL/6 HU-210 aktiivsemalt 35S-GTPS-i seondumist võrreldes D9-tetrahüdrokannabinooliga. See ületas D9-THC-d 28 korda, *****-55940- 2 korda, WIN-55212-2 - 59 korda, JWH-073 - 12 korda. Tuleb meeles pidada, et ühenditele *****-55940 ja WIN-55212-2 on omane kõrge bioloogiline aktiivsus kannabinoidsüsteemide suhtes ja neid kasutatakse teaduslikes uuringutes laialdaselt kui tõhusaid CB1 retseptori agoniste.
Kanabinoidide poolt forskoliini poolt stimuleeritud adenüülatsüklaasi aktiivsuse inhibeerimist peetakse nende farmakoloogilise toime oluliseks neurokeemiliseks ekvivalendiks. HU-210 oli selles näitajas parem kui kannabinoidid *****-55940, anandamiid, WIN-55212-2 ja D9-THC, mis viitab samuti aine kõrgele bioloogilisele potentsiaalile. Nii oli D9-tetrahüdrokannabinooli IC50 adenülaatsüklaasi suhtes (väljendatuna CHO rakkudes) 16,51,2 nM, kuna HU-210 puhul oli see 0,1970,012 nM.
Nagu ülaltoodust järeldub, on 1. nimekirja klassikalistel kannabinoididel HU-210-l silmatorkav afiinsus CB1 retseptorite suhtes, ületades selles näitajas D9-THC-d. See viitab sellele, et vaadeldaval psühhoaktiivsel ainel on väljendunud bioloogiline aktiivsus ja märkimisväärne sõltuvust tekitav potentsiaal, kuna kannabinoidagonistide, nagu ka teiste retseptorite agonistide puhul, on täheldatud otsest seost retseptori afiinsuse ja bioloogiliste mõjude tugevuse vahel. Hiirtel tehtud katsetes ületas HU-210 D9-tetrahüdrokannabinooli võimet pärssida SDA-d 2900 korda, hüpotermilist toimet - 900 korda, antinotsitseptiivset toimet - 240 korda.
HU-210 suur sõltuvust tekitav potentsiaal ilmnes esimestel aastatel pärast selle sünteesi. Isaste Sprague-Dowley rottide ja tuvide diskrimineerimiskatses ületas HU-210 sõltuvust tekitav aktiivsus D9-THC sama näitaja vastavalt 66 ja 80 korda. Uuringutes, milles kasutati ainete eristamise (diskrimineerimise) õppimise meetodit, oli HU-210 sõltuvust tekitav potentsiaal mitu korda suurem kui kõrge afiinsusega CB1-agonistidel *****-55940 ja BAY 38-7271 ning kümme korda suurem võrreldes D9-tetrahüdrokannabinooliga.
Mitteklassiliste kannabinoidide mõju.
*****-47497 omaduste uurimisel on kaks etappi. Esialgu tuvastati selle ravimi kõrge bioloogiline efektiivsus, sealhulgas väljendunud sõltuvust tekitav potentsiaal. Arvatakse, et aine farmakoloogiline aktiivsus on ligikaudu 10 korda suurem kui D9-tetrahüdrokannabinooli oma. Hiljem, kui võeti kasutusele uued CB1- ja CB2-retseptorite ligandid, hakkas ilmuma teave esimese alatüübi kannabinoidiretseptorite suure afiinsuse kohta *****-47497 ja selle homoloogide suhtes. Nagu näidatud, on suurim afiinsus tuvastatud *****-47497 ja *****-47497-C8 puhul.
Uuringus hinnati esmalt käitumuslikke ekvivalente *****-47497 ekspositsioonidel. Toimeaine antinotsitseptiivne potentsiaal närilistel (kasutati saba aluse pigistamise meetodeid, sabatõmbekatset jne) oli võrreldav morfiini omaga ja ületas D9-tetrahüdrokannabinooli mitmekordselt. D9-THC-ga võrreldes osutus aine *****-47497 palju tõhusamaks, kui testiti näriliste spontaanse motoorse aktiivsuse pärssimist, konvulsiivse aktiivsuse nõrgendamist (elektrikrampide šokk), hüpotermilist toimet ja ataksia esilekutsumist koertel. Sõltuvust tekitav potentsiaal (vastavalt rottidel läbiviidud diskrimineerimismeetodi tulemustele) oli samuti palju suurem kui D9-tetrahüdrokannabinooli näitaja.
*****-55940, homoloog, millel on tsükloheksaani rõnga 4. positsioonis propanooli asemel n-butanool, näitab suurt bioloogilist aktiivsust. Selle ühendi afiinsus on mitu korda suurem kui *****-47497 vastaval indikaatoril (Ki = 1,12 ± 0,17 nM) ja analgeetiline aktiivsus (hinnatud väänamiskatsega hiirtel) oli rohkem kui 4 korda suurem võrreldes *****-47497 sarnase toimega. Teise homoloogi, mille 4. positsioonis on propüültsükloheksaan, antinokitseptiivne toime on rohkem kui 6 korda suurem kui *****-47497-l ja Ki oli 1,30 ± 0,57 nM. Kui *****-55940 molekuli struktuuri muudeti, asendades tsükloheksaani rõnga tsükloheptaaniga, suurenes afiinsus CB1 retseptorite suhtes (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) ja analgeetiline aktiivsus (16 korda).
Aminoalkindoolid, indolüülnaftüülmetaanid, indeenid, pürroolid ja muud kannabinoidid.
Esimene süntees aminoalkindoolide esivanemast WIN-55212-2 viidi läbi 1991. aastal. Seejärel tehti kindlaks WIN-55212-2 kõrge bioloogiline aktiivsus (radioligandi uuringutes ja isoleeritud organitega tehtud katsetes) ning demonstreeriti ka selle sõltuvust tekitav potentsiaal (diskrimineerimistreeningu meetod). WIN-55212-2 on leidnud laialdast rakendust kanabinoidiretseptorite farmakoloogilise sondina. Seda kasutatakse edukalt ka raadioligandina (3H-WIN-55212-2).
Aminoalkindoolide agonistlikku aktiivsust saab hinnata 35S-Gtp spetsiifilise seondumise suurenemise järgi näriliste aju membraanides. Näidati, et JWH-073 suurendas GTP-analoogi seondumist hiire aju sünaptiliste membraanidega 59% võrra baastasemest, kusjuures EC50 = 34 nM. D9-THC puhul olid vastavad väärtused vastavalt 40% ja 81 nM. Teiste toimeainete agonistlik efektiivsus oli oluliselt suurem: HU- 210 puhul oli maksimaalne võimendus 110%, kui ЕС50 = 2,9 nM; samad näitajad *****-55940 puhul - 120% ja 6,1 nM; *****-55244 puhul -120% ja 0,12 nM. Kui bioloogilise materjalina kasutati hiirte väikeaju membraane, oli JWH-073 seondumisaktiivsus 35S-GTPgS-i suhtes väiksem: maksimaalne tõus ulatus 53%-ni, ЕС50 = 490 nM. Vastavad väärtused *****-55940 puhul olid 134% ja 20 nM; D9-THC puhul - 54% ja 260 nM.
"Uute kannabinoidirühmade" mõju adenülaatsüklaasi aktiivsusele saab demonstreerida JWH-018 näitel. Uuringus oli kannabinoidi mõju forskoliini poolt stimuleeritud adenülaatsüklaasi aktiivsuse inhibeerimise võimele (väärtused nM; inimese CB1 retseptorid ja adenülaatsüklaas on CHO rakkudes koosekspresseeritud) järgmine: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Vaatlusaluste rühmade ainete hulgas on aineid, millel on suur afiinsus kannabinoidiretseptorite suhtes. Näiteks ühendi JWH-048 afiinsus CB1-retseptorite suhtes oli 4 korda suurem kui D9-ТHK ning selle võime muuta vegetatiivseid ja käitumuslikke näitajaid (SDA inhibeerimine, antinotsitseptiivne toime, hüpotermiline toime) ei olnud halvem kui kanepi alkaloidil. Kõrge afiinsus CB1-retseptorite suhtes leiti ka JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 ja JWH-262 puhul. Nende CB1-liigandi 3H-*****-55940 spetsiifilise seondumise inhibeerimise konstandid näriliste aju sünaptiliste membraanidega olid 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM ja 28 ± 3 nM vastavalt.
Sarnane näitaja D9-tetrahüdrokannabinooli puhul oli 41 ± 2 nM. Aminoalkindool JWH-398 (1-pentüül-3-(4-kloro-1-naftool)indool) isoleeriti suitsetamissegudest. Selle aine afiinsus CB1 retseptorite suhtes on kõrge (Ki = 2,3 nM).
1-pentüül-3-fenüülatsetilindoolide (ei sisalda naftaleeniradikaali) afiinsus CB1 retseptorite suhtes oli parem kui D9-tetrahüdrokannabinoolil: JWH-203-5,1 korda; JWH - 204-3,2 korda; JWH - 249-4,9 korda; JWH - 250-3,7 korda; JWH - 251-1,4 korda; JWH - 252-1,8 korda; JWH - 302-2,4 korda; JWH - 305-2,7 korda; JWH - 306-1,6 korda; JWH - 311-1,8 korda.
Saksa ettevõtte Bayer AG laboris sünteesitud ühendil BAY 38-7271 on kõrge afiinsus esimese alatüübi retseptorite suhtes. 3H-BAY 38-7271 dissotsiatsioonikonstandi väärtused radioligandi katsetes roti ja inimese aju sünaptiliste membraanidega ning kloonitud inimese CB1 retseptoritega olid vahemikus 1,84-2,91 nM. Paralleelses katseseerias saadi sarnased väärtused üldtunnustatud ligandi 3H-*****-55940 puhul. BAY 38-7271 agonistliku efektiivsuse (mida hinnati 35S-Gtp seondumise suurenemise määra järgi inimese ajukoores ja kogu roti aju sünaptilistes membraanides) poolest oli see mitu korda parem kui D9-tetrahüdrokannabinool. BAY 38-7271 bioloogiline aktiivsus (võime põhjustada rottidel hüpotermiat pärast int*****ritoneaalset või intravenoosset süstimist) on määratletud madalamana võrreldes HU-210 sama näitajaga, kuid see oli võrreldav *****-55940 ja WIN-55212-2 omaga. Sarnastes katsetingimustes oli see hüpotermilise toime poolest oluliselt halvem võrreldes BAY 38-7271-ga. BAY 38-7271 sõltuvust tekitavat potentsiaali hinnati rottidel ainete eristamise (diskrimineerimise) meetodi abil, see oli HU-210 ja *****-55940 sarnaste näitajatega võrreldes madalam, kuid kümme korda kõrgem kui D9-tetrahüdrokannabinooli vastav parameeter. Kõiki loetletud kanabinoidide käitumuslikke ekvivalente takistasid CB1-retseptori antagonistid rimonabant (SR-141716A). See näitab, et sõltuvust tekitav toime realiseerub esimese alatüübi retseptorite kaudu.
Mõju kliinilised aspektid.
CB1-retseptorid kuuluvad G-valguga seotud retseptorite perekonda ja on laialt levinud ajupiirkondades, mille funktsioonid on seotud motoorse aktiivsuse, kognitiivsete funktsioonide, emotsionaalsete reaktsioonide, motiveeritud käitumise ja homöostaasi kontrollimisega. Psühhoaktiivse toime osas on kõige olulisemad esimese alatüübi kannabinoidiretseptorite ligandid. Nende aktiveerimine väljendub eufoorias, sedatsioonis, spontaanse motoorse aktiivsuse vähenemises (SDA), antinotsitseptiivses toimes, hüpotermias, katalepsia. Nende käitumuslike ja füsioloogiliste ekvivalentide kombinatsioon on aluseks kannabinoidide sõltuvust tekitavale potentsiaalile. Kui me räägime mõjust inimese psüühilisele seisundile, võime sellele loetelule lisada ka hallutsinogeense toime.
CB2 retseptorid asuvad peamiselt immuunsüsteemi rakkudes, nii kesknärvisüsteemis kui ka väljaspool seda. Nende retseptorite toimimine hõlmab tsütokiinide emissiooni ja immuunrakkude migratsiooni moduleerimist. Ajus on CB2 retseptorid mikroglias, veresoontes ja mõnes neuronis.
Psühhoaktiivsed ained, mis on osa "vürtsi" koostisest, avaldavad tugevat mõju enamikule kehasüsteemidele. Ajukahjustus on kõige tugevamalt väljendunud. Koostise suitsetamine põhjustab ajuveresoonte ägeda spasmuse - see toimub refleksitult, et vähendada mürgiste ainete läbipääsu ajukoes. Vasokonstriktsioon põhjustab hüpoksia, ajurakkude vähenenud elujõulisuse ja nende surma.
Ka suitsetamissegudel on suur mõju kesknärvisüsteemile. Suitsu koostisosade mõju kesknärvisüsteemile põhjustab sõltuvust suitsetamise "vürtsist". Tulemusena võivad ilmneda erinevad reaktsioonid: eufooria seisund, provotseerimata hüsteeria või naerupursked, koordinatsiooni- ja orientatsioonihäired, visuaalsed ja kuulmishallutsinatsioonid, käitumise kontrollimise võime absoluutne kadumine. Kõik need kesknärvisüsteemi reaktsioonid ohustavad juba avaldumisel inimese elu. On olemas tohutu hulk juhtumeid, kus inimesed on nendest segudest koosnevate uimastite mõju all olles hüpanud kõrghoone viimaselt korruselt või ujunud jäises vees.
"Spice'i" korrapärase suitsetamise korral tekivad pöördumatud kesknärvisüsteemi häired. Võib esineda püsivaid tähelepanuhäireid, mälu nõrgenemist ja intelligentsuse vähenemist, kalduvust depressioonile ja enesetapule. Muuhulgas on "spice'i" suitsetajatel väga suur risk saada invaliidiks kesknärvisüsteemi raskete kahjustuste tõttu.
Kui suitsus leidub mürgiseid aineid, võivad tekkida toksilised reaktsioonid - iiveldus ja oksendamine, kiire südamerütm ja kõrge vererõhk, krambid ja krambid, minestus ja kooma. Keeruline on vürtsisegude suitsetamise tagajärgede kõrvaldamine seetõttu, et paljudel juhtudel ei tuvastata testide käigus patsientide veres narkootilisi ühendeid, mis raskendab oluliselt diagnoosi ja asjakohast ravi. Selliste suitsetamissegude süstemaatiline kasutamine kutsub esile füüsilist ja vaimset kohanemist. Selle tulemusel tekivad võõrutussündroomi tagajärjel sellised sümptomid nagu kehavalu, iiveldus, palavik. Segu suitsetamine põhjustab ka psüühikahäireid. Ohustatud on mälu, vaimne aktiivsus ja tähelepanu. Teiste kliiniliste tähelepanekute kohaselt avaldab "vürtsi" pikaajaline kasutamine negatiivset mõju maksale, seksuaal- ja südame-veresoonkonnale. "Vürtsi" suitsetamine mõjutab ka erektsiooni, aeglustab spermatosoidide liikuvust ja häirib naistel menstruatsioonitsüklit. Sünteetiliste kannabinoidide pikaajaline kasutamine suitsetamissegude osana võib provotseerida vähi ja psüühikahäirete teket.
Ka maks kannatab suuresti. Selle rakud puutuvad kokku vürtsi toksiliste komponentide kahjuliku mõjuga, mis on eriti ohtlik üleannustamise korral, mis ei ole harvad. Mõned kahjulikud ained neutraliseeritakse maksarakkude poolt ja suur osa rakke sureb selle käigus; ülejäänud ained kanduvad verega läbi keha. Mõju eritussüsteemile väljendub suurel määral neerukahjustuses. Kui mürgiste ainete jäägid erituvad uriiniga, kahjustub neeruparenšüüm ja tekib skleroos (asendumine sidekoe poolt). Suitsusegude toimeained satuvad koos suitsuga sissehingamisel kopsude kaudu organismi. Suurem osa ainetest läbib kopsukapillaaride seinu, satub peaaegu vabalt vereringesse ja levib kogu organismis.
Seega täheldati suitsetamissegude koostise jälgimisel, et kõik sünteetiliste kanabitoide tüübid avaldavad organismi retseptoritele erinevat mõju, mistõttu on võimatu öelda, millal toimub üleannustamine. Psühhoaktiivsed ained, mis on osa" vürtsist ", mõjutavad endokannabinoidide signalisatsioonisüsteemi kuuluvaid kannabinoidiretseptoreid - CB1 ja CB2. Lisaks on mõju sõltuvalt segu koostisest erinev. Näiteks ühend O2-propan-9β-oxy-11-norheksahüdrokannabinool, millel on suur afiinsus esimese alatüübi kannabinoidiretseptorite suhtes ja mis on vitro-katsetes agonistliku toimega, oli hiirtel tehtud katsetes (rahustava, antinotsitseptiva, kataleptogeense ja hüpotermilise toime hindamine) minimaalselt aktiivne. Cannabinoid 3-(1',1' - dimetüületüül)-D8-THC kuulub CB1-retseptorite kõrge afiinsusega ligandide hulka (ületab D9-THC afiinsuse poolest 3 korda), kuid tal puudub bioloogiline aktiivsus. Regulaarsel "vürtsi" kasutamisel kannatab kogu keha. Maksafunktsioonid on häiritud, kesknärvisüsteemi funktsioonid on pärsitud, kannatavad ka eritlus- ja hingamissüsteemi organid.
Last edited by a moderator: