Paso 1. Anisaldehído a partir de anetol mediante escisión oxidativa.
Se suspendieron 20 g de aceite de anís en una mezcla de 150 mL de agua y 30 mL de ácido sulfúrico conc.; se añadieron 55 g de bicromato sódico a una velocidad tal que la temperatura no superara los 40 °C. La mezcla de reacción se extrajo con 4 x 125 mL de tolueno y se evaporó el disolvente. El aceite residual se destiló al vacío para obtener 9,1 g de anisaldehído.
Paso 2. O-formil-4-metoxifenol.
Se disolvieron 6 mL de anisaldehído en 75 mL de diclorometano (DCM). Se añadió una mezcla de 12 g de peróxido de hidrógeno al 60% acuoso y 10 mL de ácido fórmico conc. durante 30 minutos. La mezcla de reacción se sometió a reflujo suave durante 21 h.
Paso 3. 4-metoxifenol.
Evaporando el disolvente del Paso 2 de la reacción y recogiendo el residuo en 100 mL de NaOH acuoso (20%) (25 mL de MeOH como co-disolvente) se obtuvieron 4,1 g de 4-metoxifenol como producto cristalino blanco después de los pasos habituales de trabajo y purificación.
Paso 4. Formilación Reimer-Tiemann de 4-metoxifenol a 2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído.
Se disolvieron 124,1 g de 4-metoxifenol en solución de NaOH (320 g de NaOH en 400 mL de agua). En total, se añadieron 161 mL de cloroformo. El trabajo habitual y la destilación al vapor produjeron 109,8 g de un aceite amarillo claro que no solidificó al reposar a temperatura ambiente.
Paso 5. Metilación de 2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído.
El aceite amarillo del paso 4 se utilizó sin purificación adicional. Se cargó un matraz RB de 250 mL con 100 mL de acetona, 14 g de carbonato potásico anhidro y 10 g de 2-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído. La mezcla se llevó a temperatura de reflujo y se añadieron 11 g de sulfato de dimetilo. La reacción se continuó durante 4 horas. Se evaporó el disolvente y el producto final bruto cristalizó en agua fría. La recristalización de EtOH/agua dio 8,3 g de 2,5-dimetoxibenzaldehído.
Se suspendieron 20 g de aceite de anís en una mezcla de 150 mL de agua y 30 mL de ácido sulfúrico conc.; se añadieron 55 g de bicromato sódico a una velocidad tal que la temperatura no superara los 40 °C. La mezcla de reacción se extrajo con 4 x 125 mL de tolueno y se evaporó el disolvente. El aceite residual se destiló al vacío para obtener 9,1 g de anisaldehído.
Paso 2. O-formil-4-metoxifenol.
Se disolvieron 6 mL de anisaldehído en 75 mL de diclorometano (DCM). Se añadió una mezcla de 12 g de peróxido de hidrógeno al 60% acuoso y 10 mL de ácido fórmico conc. durante 30 minutos. La mezcla de reacción se sometió a reflujo suave durante 21 h.
Paso 3. 4-metoxifenol.
Evaporando el disolvente del Paso 2 de la reacción y recogiendo el residuo en 100 mL de NaOH acuoso (20%) (25 mL de MeOH como co-disolvente) se obtuvieron 4,1 g de 4-metoxifenol como producto cristalino blanco después de los pasos habituales de trabajo y purificación.
Paso 4. Formilación Reimer-Tiemann de 4-metoxifenol a 2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído.
Se disolvieron 124,1 g de 4-metoxifenol en solución de NaOH (320 g de NaOH en 400 mL de agua). En total, se añadieron 161 mL de cloroformo. El trabajo habitual y la destilación al vapor produjeron 109,8 g de un aceite amarillo claro que no solidificó al reposar a temperatura ambiente.
Paso 5. Metilación de 2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído.
El aceite amarillo del paso 4 se utilizó sin purificación adicional. Se cargó un matraz RB de 250 mL con 100 mL de acetona, 14 g de carbonato potásico anhidro y 10 g de 2-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído. La mezcla se llevó a temperatura de reflujo y se añadieron 11 g de sulfato de dimetilo. La reacción se continuó durante 4 horas. Se evaporó el disolvente y el producto final bruto cristalizó en agua fría. La recristalización de EtOH/agua dio 8,3 g de 2,5-dimetoxibenzaldehído.
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