Η ανάπτυξη του εθισμού στις συνθετικές ψυχοδραστικές ουσίες είναι ένα σχετικό κοινωνικό ζήτημα στις περισσότερες χώρες του κόσμου, το οποίο έχει πλέον αποκτήσει εθνική σημασία. Το ζήτημα αυτό απαιτεί παγκόσμια προσοχή, πρώτον, λόγω της ραγδαίας αύξησης του αριθμού των ατόμων που εμπλέκονται στη χρήση ψυχοδραστικών ουσιών και, δεύτερον, λόγω των συνεπειών της αντικοινωνικής συμπεριφοράς αυτών των ατόμων: δέσμευση σε εγκλήματα, ανάπτυξη διαφόρων ασθενειών που προκαλούνται από την κατάχρηση ψυχοδραστικών ουσιών.
Μία από αυτές τις ψυχοδραστικές ουσίες είναι το φυτικό μείγμα καπνίσματος - "spice". Διατίθεται στην αγορά με τη μορφή βοτάνων με μια χημική ουσία που εφαρμόζεται και έχει αποκτήσει γρήγορα δημοτικότητα μεταξύ των νέων.
Ταξινόμηση των ουσιών που αποτελούν μέρος των μιγμάτων καπνίσματος:
1. Κλασικά κανναβινοειδή-οκανναβινόλη, άλλες χημικές ενώσεις που υπάρχουν στην κάνναβη και δομικά συγγενή συνθετικά ανάλογα, για παράδειγμα, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184,
2. Μη κλασικά κανναβινοειδή-κυκλοεξυλφαινόλες ή 3-αρυλοκυκλοεξανόλες, για παράδειγμα, *****-55,244, *****-55,940, *****-47,497 (και ομόλογα των C6-9),
3. Υβριδικά κανναβινοειδή-συνδυασμοί δομικών χαρακτηριστικών κλασικών και μη κλασικών κανναβινοειδών, π.χ. AM-4030,
4. Εικοσανοειδή - ενδοκανναβινοειδή, όπως το ανδαμίδιο (AEA) και τα συνθετικά τους ανάλογα, για παράδειγμα, μεθανανδαμίδιο (AM-356),
5. Άλλα. Περιλαμβάνουν άλλους δομικούς τύπους - διαρυλπυραζόλες (π.χ. Rimonabant), ναφθοϋλοπυρρόλες (π.χ. JWH-307), ναφθυλομεθυλιδένες (π.χ. JWH-176) και ινδαζολκαρβοξαμίδια (π.χ. APINACA).
6. Αμινοαλκυλινδόλες, οι οποίες μπορούν να χωριστούν περαιτέρω στις ακόλουθες ομάδες:
* φαινυλακετυλινδόλες (JWH-250, JWH-251),
* βενζοϊνδόλες (πραβαδολίνη, AM-694, RSC-4),
* ναφθυλομεθυλοκυλινδόλες (JWH-184),
* κυκλοπροποϋλο-ιδόλες (UR-144, XLR-11),
* αδαμαντοϊλίνδολες (AB-001, AM-1248),
* καρβοξαμίδια ινδόλων (APICA, STS-135),
* ναφθοϋλινδόλες (π.χ. JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398),
Πολλά παράγωγα και ανάλογα των προαναφερόμενων κατηγοριών ενώσεων μπορούν να συντεθούν με δέσμευση αλογόνου, αλκυλίου, αλκοξυλίου ή άλλων υποκαταστατών σε ένα από τα αρωματικά κυκλικά συστήματα.
Η επίδραση των κλασικών κανναβινοειδών.
Μέχρι σήμερα, είναι γνωστά δεκάδες παράγωγα τετραϋδροκανναβινόλης που υπερβαίνουν σημαντικά τόσο την D8-THC όσο και την D9-THC όσον αφορά τη βιολογική τους δράση. Σε αυτά περιλαμβάνονται τα JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, καθώς και τα D9-THC-3-διμεθυλοεπτίλ, κανναβινόλη-3-διμεθυλοεπτίλ, 1-υδροξυ-κανναβινόλη-3-διμεθυλοεπτίλ, 11-COOH-κανναβινόλη-3-διμεθυλοεπτίλ. Υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 και έντονη βιολογική δραστηριότητα ανιχνεύθηκαν σε παράγωγα D8-THC με διάφορες ρίζες στη θέση 3. Όλοι αυτοί οι παράγοντες έχουν τη δομή της τετραϋδροκανναβινόλης. Οι ιδιότητες του HU-210 περιγράφονται λεπτομερέστερα κατωτέρω.
Είναι γνωστό ότι η διαδικασία διέγερσης του υποδοχέα κανναβινοειδών περιλαμβάνει την αλληλεπίδρασή του με μια πρωτεΐνη που δεσμεύει νουκλεοτίδια γουανίνης (G-πρωτεΐνη). Χωρίς την αλληλεπίδραση αυτή, είναι αδύνατη η επακόλουθη διαμόρφωση των μεταγωγικών συστημάτων που εμπλέκονται στη νευροδιαβίβαση των ενδοκανναβινοειδών (αδενυλική κυκλάση, ενεργοποιούμενες με μιτογόνο πρωτεϊνικές κινάσες, δίαυλοι ασβεστίου και καλίου).
Η ικανότητα των αγωνιστών κανναβινοειδών να ξεκινούν την αλληλεπίδραση του υποδοχέα με την G-πρωτεΐνη εκτιμάται συνήθως από την αύξηση της δέσμευσης της τριφωσφορικής 35S-γουανοσίνης-5'-(- θειο) - (35S-GTPS). Διαπιστώθηκε ότι το HU-210 ενίσχυσε τη δέσμευση του 35S-GTPS στους ανθρώπινους υποδοχείς CB1 που εκφράζονται σε διάφορα κυτταρικά συστήματα, ξεπερνώντας σημαντικά την D9-τετραϋδροκανναβινόλη και άλλους αγωνιστές CB1 σε αυτόν τον δείκτη. Για παράδειγμα, όσον αφορά τους υποδοχείς του πρώτου υποτύπου που εκφράζονται σε κύτταρα HEK-239, η ικανότητα του HU-210 να ενισχύει τη σύνδεση του 35S-GTPS υπερέβη τον δείκτη για το *****-55940 κατά 11-17 φορές και για το WIN-55212-2 - κατά 79 φορές. Οι ανθρώπινοι υποδοχείς CB1 εκφράστηκαν στο ίδιο κυτταρικό σύστημα - σε κύτταρα HEK-239. Η επίδραση του HU-210 ήταν 24 φορές υψηλότερη από το *****-55940 και κατά 872 φορές υψηλότερη από το WIN-55212-2. Στα παρασκευάσματα των συναπτικών μεμβρανών του εγκεφάλου του ποντικού, το HU-210 C57BL/6 διεγείρει τη δέσμευση του 35S-GTPS πιο ενεργά σε σύγκριση με την D9-τετραϋδροκανναβινόλη. Ξεπέρασε το D9-THC κατά 28 φορές, το *****-55940- κατά 2 φορές, το WIN-55212-2 -κατά 59 φορές, το JWH-073- κατά 12 φορές. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι οι ενώσεις *****-55940 και WIN-55212-2 χαρακτηρίζονται από υψηλή βιολογική δραστικότητα έναντι συστημάτων κανναβινοειδών και χρησιμοποιούνται ευρέως στην επιστημονική έρευνα ως αποτελεσματικοί αγωνιστές του υποδοχέα CB1.
Η αναστολή των κανναβινοειδών της δραστηριότητας της αδενυλικής κυκλάσης που διεγείρεται από τη φορσκολίνη θεωρείται σημαντικό νευροχημικό ισοδύναμο των φαρμακολογικών τους επιδράσεων. Το HU-210 ήταν ανώτερο σε αυτόν τον δείκτη από τα κανναβινοειδή *****-55940, την αναδαμίδη, το WIN-55212-2 και το D9-THC, γεγονός που υποδηλώνει επίσης υψηλό βιολογικό δυναμικό του παράγοντα. Έτσι, η IC50 της D9-τετραϋδροκανναβινόλης προς την αδενυλική κυκλάση (εκφρασμένη σε κύτταρα CHO) ήταν 16,51,2 nM, ενώ για το HU-210 ήταν 0,1970,012 nM.
Όπως προκύπτει από τα ανωτέρω, τα κλασικά κανναβινοειδή του καταλόγου 1 HU-210 έχουν έντονη συγγένεια με τους υποδοχείς CB1, ξεπερνώντας το D9-THC σε αυτόν τον δείκτη. Αυτό υποδηλώνει ότι η εξεταζόμενη ψυχοδραστική ουσία έχει έντονη βιολογική δραστηριότητα και σημαντικό εθιστικό δυναμικό, δεδομένου ότι για τους αγωνιστές κανναβινοειδών, όπως και για τους αγωνιστές άλλων υποδοχέων, παρατηρείται άμεση συσχέτιση μεταξύ της συγγένειας του υποδοχέα και της σοβαρότητας των βιολογικών επιδράσεων. Σε πειράματα σε ποντίκια, η HU-210 ξεπέρασε την D9-τετραϋδροκανναβινόλη στην ικανότητά της να αναστέλλει την SDA κατά 2900 φορές, στην υποθερμιδική της δράση - κατά 900 φορές, στην αντινοσηπτική της δράση - κατά 240 φορές.
Το υψηλό εθιστικό δυναμικό της HU-210 αποκαλύφθηκε τα πρώτα χρόνια μετά τη σύνθεσή της. Στη δοκιμή διάκρισης σε αρσενικούς αρουραίους Sprague-Dowley και περιστέρια, η εθιστική δράση του HU-210 υπερέβη τον ίδιο δείκτη για το D9-THC κατά 66 και 80 φορές, αντίστοιχα. Σε μελέτες που χρησιμοποίησαν τη μέθοδο εκμάθησης της διάκρισης (discriminate) ουσιών, το εθιστικό δυναμικό του HU-210 ήταν πολλές φορές υψηλότερο από εκείνο των αγωνιστών υψηλής συγγένειας CB1 *****-55940 και BAY 38-7271 και δέκα φορές υψηλότερο σε σύγκριση με την D9-τετραϋδροκανναβινόλη.
Η επίδραση των μη κλασικών κανναβινοειδών.
Υπάρχουν δύο στάδια στην ιστορία της μελέτης των ιδιοτήτων του *****-47497. Αρχικά, προσδιορίστηκε η υψηλή βιολογική αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένου ενός έντονου δυναμικού εθισμού. Πιστεύεται ότι η φαρμακολογική δραστηριότητα του παράγοντα είναι περίπου 10 φορές υψηλότερη από εκείνη της D9-τετραϋδροκανναβινόλης. Αργότερα, καθώς εισήχθησαν νέοι συνδέτες των υποδοχέων CB1 - και CB2, άρχισαν να εμφανίζονται πληροφορίες σχετικά με την υψηλή συγγένεια των υποδοχέων κανναβινοειδών πρώτου υποτύπου με το *****-47497 και τα ομόλογά του. Όπως φαίνεται, η μεγαλύτερη συγγένεια ανιχνεύθηκε στο *****-47497 και στο *****-47497-C8.
Τα συμπεριφορικά ισοδύναμα σε εκθέσεις στο *****-47497 αξιολογήθηκαν για πρώτη φορά στη μελέτη. Το αντινοσηπτικό δυναμικό του παράγοντα σε τρωκτικά (χρησιμοποιήθηκαν μέθοδοι συμπίεσης της βάσης της ουράς, δοκιμασία tail flick κ.λπ.) ήταν συγκρίσιμο με αυτό της μορφίνης και ξεπέρασε πολλαπλάσια την D9-τετραϋδροκανναβινόλη. Ο παράγοντας *****-47497 φάνηκε να είναι πολύ πιο αποτελεσµατικός κατά τη δοκιµή της αναστολής της αυθόρµητης κινητικής δραστηριότητας σε τρωκτικά, της εξασθένησης της σπασµωδικής δραστηριότητας (ηλεκτροσπασµωδικό σοκ), της υποθερµικής δράσης και της πρόκλησης αταξίας σε σκύλους σε σύγκριση µε την D9-THC. Το εθιστικό δυναμικό (σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μεθόδου διάκρισης σε αρουραίους) ήταν επίσης πολύ υψηλότερο από τον δείκτη της D9-τετραϋδροκανναβινόλης.
Το *****-55940, ένα ομόλογο που έχει n-βουτανόλη αντί για προπανόλη στη θέση 4 του δακτυλίου κυκλοεξανίου, παρουσιάζει υψηλή βιολογική δραστηριότητα. Η συγγένεια αυτής της ένωσης είναι πολλές φορές υψηλότερη από τον αντίστοιχο δείκτη για το *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM) και η αναλγητική δράση (που αξιολογήθηκε με τη δοκιμασία συσπάσεων σε ποντίκια) ήταν περισσότερο από 4 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με παρόμοια δράση του *****-47497. Η αντινοσηπτική δράση ενός άλλου ομολόγου που έχει προπυλοκυκλοεξάνιο στη θέση 4 είναι περισσότερο από 6 φορές υψηλότερη από εκείνη του *****-47497 και το Ki ήταν 1,30 ± 0,57 nM. Όταν η δομή του μορίου *****-55940 τροποποιήθηκε με την αντικατάσταση του δακτυλίου κυκλοεξανίου με κυκλοεπτάνιο, η συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) και η αναλγητική δράση αυξήθηκαν (κατά 16 φορές).
Αμινοαλκυλίνδολες, ινδολυλναφθυλομεθάνια, ινδένια, πυρρόλες και άλλα κανναβινοειδή.
Η πρώτη σύνθεση του προγόνου των αμινοαλκυλινδόλων WIN-55212-2 πραγματοποιήθηκε το 1991. Στη συνέχεια, διαπιστώθηκε η υψηλή βιολογική δραστικότητα του WIN-55212-2 (σε μελέτες ραδιολιγάνδης και σε πειράματα σε απομονωμένα όργανα), ενώ καταδείχθηκε επίσης η εθιστική του δυνατότητα (μέθοδος εκπαίδευσης στη διάκριση). Το WIN-55212-2 βρήκε ευρεία εφαρμογή ως φαρμακολογικός ανιχνευτής των υποδοχέων κανναβινοειδών. Χρησιμοποιείται επίσης με επιτυχία ως ραδιολιγάνδιο (3H-WIN-55212-2).
Η αγωνιστική δράση των αμινοαλκυλινδόλων μπορεί να εκτιμηθεί από την αύξηση της ειδικής σύνδεσης του 35S-Gtp στις μεμβράνες του εγκεφάλου τρωκτικών. Αποδείχθηκε ότι το JWH-073 αύξησε τη δέσμευση του αναλόγου GTP στις συναπτικές μεμβράνες του εγκεφάλου ποντικού κατά 59% από το βασικό επίπεδο, με EC50 = 34 nM. Για το D9-THC, οι αντίστοιχες τιμές ήταν 40% και 81 nM, αντίστοιχα. Η αγωνιστική αποτελεσματικότητα άλλων παραγόντων ήταν σημαντικά υψηλότερη: για το HU- 210, το μέγιστο κέρδος ήταν 110% σε ЕС50= 2,9 nM- οι ίδιοι δείκτες για το *****-55940 - 120% και 6,1 nM- για το *****-55244 -120% και 0,12 nM. Όταν χρησιμοποιήθηκαν παρεγκεφαλιδικές μεμβράνες ποντικού ως βιολογικό υλικό, η δραστικότητα δέσμευσης του JWH-073 του 35S-GTPgS ήταν χαμηλότερη: η μέγιστη αύξηση έφτασε το 53%, ЕС50 = 490 nM. Οι αντίστοιχες τιμές για το *****-55940 ήταν 134% και 20 nM- για το D9-THC - 54% και 260 nM.
Οι επιδράσεις των "νέων ομάδων κανναβινοειδών" στη δραστικότητα της αδενυλικής κυκλάσης μπορούν να καταδειχθούν με το παράδειγμα του JWH-018. Στη μελέτη, η επίδραση των κανναβινοειδών στην ικανότητα αναστολής της δραστηριότητας της αδενυλικής κυκλάσης που διεγείρεται από φορσκολίνη (τιμές σε nM- οι ανθρώπινοι υποδοχείς CB1 και η αδενυλική κυκλάση συν-εκφράζονται σε κύτταρα CHO) ήταν η ακόλουθη: *****-55940 = 5,5 ± 2,9- WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2- JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Μεταξύ των ουσιών των εξεταζόμενων ομάδων υπάρχουν παράγοντες με υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς κανναβινοειδών. Για παράδειγμα, η ένωση JWH-048 ήταν 4 φορές υψηλότερη από την D9-ТHK σε συγγένεια με τους υποδοχείς CB1 και στην ικανότητά της να μεταβάλλει τους βλαστικούς και συμπεριφορικούς δείκτες (αναστολή της SDA, αντινοσηπτική δράση, υποθερμική δράση) δεν υστερούσε σε σχέση με το αλκαλοειδές της κάνναβης. Υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 διαπιστώθηκε επίσης στα JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 και JWH-262. Οι σταθερές αναστολής της ειδικής σύνδεσης του CB1 ligand 3H-*****-55940 με τις συναπτικές μεμβράνες του εγκεφάλου τρωκτικών ήταν 6,6 ± 0,7 nM, 26 ± 2 nM, 1.3 ± 0,1 nM- 0,65 ± 0,03 nM- 0,46 ± 0,03 nM- 33,0 ± 0,9 nM- 1,5 ± 0,2 nM- 8,4 ± 1,8 nM- 14 ± 1 nM- 42 ± 9 nM- 4,6 ± 0,6 nM και 28 ± 3 nM, αντίστοιχα.
Ένας παρόμοιος δείκτης για την D9-τετραϋδροκανναβινόλη ήταν 41 ± 2 nM. Η αμινοαλκυλινδόλη JWH-398 (1-πεντυλο-3-(4-χλωρο-1-ναφθόλη)ινδόλη απομονώθηκε από μείγματα καπνίσματος. Η συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 αυτού του παράγοντα είναι υψηλή (Ki = 2,3 nM).
Οι 1-πεντυλο-3-φαινυλακετυλινδόλες (δεν περιέχουν ρίζα ναφθαλίνης) ήταν ανώτερες σε συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 από την D9-τετραϋδροκανναβινόλη: JWH-203-5,1 φορές- JWH - 204-3,2 φορές- JWH - 249-4,9 φορές- JWH - 250-3,7 φορές- JWH - 251-1,4 φορές- JWH - 252-1,8 φορές- JWH - 302-2,4 φορές- JWH - 305-2,7 φορές- JWH - 306-1,6 φορές- JWH - 311-1,8 φορές.
Το BAY 38-7271, μια ένωση που συντέθηκε στο εργαστήριο της γερμανικής εταιρείας Bayer AG, έχει υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς του πρώτου υποτύπου. Οι τιμές της σταθεράς διαχωρισμού 3H-BAY 38-7271 σε πειράματα ραδιολιγάδας με συναπτικές μεμβράνες εγκεφάλων αρουραίων και ανθρώπων, καθώς και με κλωνοποιημένους ανθρώπινους υποδοχείς CB1, κυμαίνονταν από 1,84-2,91 nM. Σε μια παράλληλη σειρά πειραμάτων, παρόμοιες τιμές ελήφθησαν για έναν γενικά αναγνωρισμένο ligand 3H-*****-55940. Το BAY 38-7271 όσον αφορά την αγωνιστική αποτελεσματικότητα (η οποία εκτιμάται από τον βαθμό αυξημένης δέσμευσης 35S-Gtp στις συναπτικές μεμβράνες του ανθρώπινου εγκεφαλικού φλοιού και ολόκληρου του εγκεφάλου αρουραίου), ήταν πολλαπλάσια ανώτερο από την D9-τετραϋδροκανναβινόλη. Η βιολογική δραστικότητα του BAY 38-7271 (η ικανότητα πρόκλησης υποθερμίας σε αρουραίους μετά από ενδοπεριτοναϊκή ή ενδοφλέβια ένεση) ορίζεται ως χαμηλότερη σε σύγκριση με τον ίδιο δείκτη για το HU-210, αλλά ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των *****-55940 και WIN-55212-2. Υπό παρόμοιες πειραματικές συνθήκες, ήταν σημαντικά κατώτερο σε σύγκριση με το BAY 38-7271 όσον αφορά την υποθερμική δράση. Το εθιστικό δυναμικό του BAY 38-7271 αξιολογήθηκε σε αρουραίους χρησιμοποιώντας τη μέθοδο διάκρισης (discrimination) ουσιών, ήταν χαμηλότερο σε σύγκριση με παρόμοιους δείκτες για το HU-210 και το *****-55940, αλλά ήταν δέκα φορές υψηλότερο από την αντίστοιχη παράμετρο για την D9-τετραϋδροκανναβινόλη. Όλα τα απαριθμούμενα συμπεριφορικά ισοδύναμα των κανναβινοειδών παρεμποδίστηκαν από τους ανταγωνιστές του CB1-υποδοχέα rimonabant (SR-141716A). Αυτό δείχνει ότι οι εθιστικές επιδράσεις πραγματοποιούνται μέσω των υποδοχέων του πρώτου υποτύπου.
Κλινικές πτυχές της επίδρασης στον οργανισμό.
Οι υποδοχείς CB1 ανήκουν στην οικογένεια των υποδοχέων που συνδέονται με G-πρωτεΐνες και είναι ευρέως κατανεμημένοι σε περιοχές του εγκεφάλου, οι λειτουργίες των οποίων σχετίζονται με τον έλεγχο της κινητικής δραστηριότητας, των γνωστικών λειτουργιών, των συναισθηματικών αντιδράσεων, της παρακινούμενης συμπεριφοράς και της ομοιόστασης. Όσον αφορά την ψυχοδραστική δράση, οι συνδέτες των κανναβινοειδών υποδοχέων του πρώτου υποτύπου είναι οι σημαντικότεροι. Η ενεργοποίησή τους αντιπροσωπεύεται από ευφορία, καταστολή, μείωση της αυθόρμητης κινητικής δραστηριότητας(SDA), αντινοσηπτικές επιδράσεις, υποθερμία, καταπληξία. Ο συνδυασμός αυτών των συμπεριφορικών και φυσιολογικών ισοδυνάμων αποτελεί τη βάση του εθιστικού δυναμικού των κανναβινοειδών. Εάν μιλάμε για τον αντίκτυπο στην ψυχική κατάσταση ενός ατόμου, μπορούμε επίσης να προσθέσουμε μια παραισθησιογόνο δράση σε αυτόν τον κατάλογο.
Οι υποδοχείς CB2 βρίσκονται κυρίως στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τόσο εντός όσο και εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η λειτουργία αυτών των υποδοχέων περιλαμβάνει τη διαμόρφωση της εκπομπής κυτταροκινών και της μετανάστευσης των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Στον εγκέφαλο, οι υποδοχείς CB2 είναι παρόντες στη μικρογλοία, στα αιμοφόρα αγγεία και σε ορισμένους νευρώνες.
Οι ψυχοδραστικές ουσίες, οι οποίες αποτελούν μέρος της σύνθεσης του "μπαχαρικού", έχουν ισχυρή επίδραση στα περισσότερα συστήματα του σώματος. Η εγκεφαλική βλάβη είναι η πιο έντονη. Το κάπνισμα της σύνθεσης οδηγεί σε οξύ σπασμό των εγκεφαλικών αγγείων - αυτό συμβαίνει αντανακλαστικά προκειμένου να μειωθεί η διέλευση τοξικών ουσιών στον εγκεφαλικό ιστό. Η αγγειοσύσπαση οδηγεί σε υποξία, μειωμένη βιωσιμότητα των εγκεφαλικών κυττάρων και θάνατό τους.
Επίσης, τα μείγματα καπνίσματος έχουν μεγάλη επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η επίδραση των συστατικών του καπνού στο κεντρικό νευρικό σύστημα προκαλεί εθισμό στο κάπνισμα "μπαχαρικών". Ένα αποτέλεσμα, διάφορες αντιδράσεις μπορεί να εκδηλωθούν: μια κατάσταση ευφορίας, απρόκλητη υστερία ή εκρήξεις γέλιου, διαταραχές συντονισμού και προσανατολισμού, οπτικές και ακουστικές ψευδαισθήσεις, απόλυτη απώλεια της ικανότητας ελέγχου της συμπεριφοράς του ατόμου. Όλες αυτές οι αντιδράσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος απειλούν ήδη την ανθρώπινη ζωή όταν εκδηλώνονται. Υπάρχει ένας τεράστιος αριθμός περιπτώσεων κατά τις οποίες άνθρωποι, ευρισκόμενοι υπό την επήρεια ναρκωτικών που αποτελούνται από αυτά τα μείγματα, πήδηξαν από τον τελευταίο όροφο ενός πολυώροφου κτιρίου ή κολύμπησαν σε παγωμένο νερό.
Με το τακτικό κάπνισμα των "μπαχαρικών" εμφανίζονται μη αναστρέψιμες διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος. Μπορεί να υπάρχουν επίμονες διαταραχές της προσοχής, εξασθενημένη μνήμη και μείωση της νοημοσύνης, τάση για κατάθλιψη και αυτοκτονία. Μεταξύ άλλων, οι καπνιστές του "spice" έχουν πολύ υψηλό κίνδυνο να γίνουν ανάπηροι λόγω σοβαρών βλαβών του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Εάν υπάρχουν τοξικές ουσίες στον καπνό, μπορεί να εμφανιστούν τοξικές αντιδράσεις - ναυτία και εμετός, ταχυκαρδία και υψηλή αρτηριακή πίεση, σπασμοί και σπασμοί, λιποθυμία και κώμα. Η δυσκολία στην εξάλειψη των συνεπειών του καπνίσματος μιγμάτων μπαχαρικών είναι ότι σε πολλές περιπτώσεις οι ναρκωτικές ενώσεις δεν ανιχνεύονται στο αίμα των ασθενών κατά τη διάρκεια των εξετάσεων, γεγονός που περιπλέκει σημαντικά τη διάγνωση και την κατάλληλη θεραπεία. Η συστηματική χρήση τέτοιων μιγμάτων καπνίσματος προκαλεί σωματική και ψυχική προσαρμογή. Ως αποτέλεσμα, το σύνδρομο στέρησης προκαλεί συμπτώματα όπως πόνους στο σώμα, ναυτία, πυρετό. Το κάπνισμα ενός μείγματος οδηγεί επίσης σε ψυχική διαταραχή. Η μνήμη, η πνευματική δραστηριότητα και η προσοχή απειλούνται. Σύμφωνα με άλλες κλινικές παρατηρήσεις, η μακροχρόνια χρήση "μπαχαρικών" έχει αρνητικές επιπτώσεις στο συκώτι, το σεξουαλικό και το καρδιαγγειακό σύστημα. Το κάπνισμα "μπαχαρικών" επηρεάζει επίσης τη στύση, επιβραδύνει την κινητικότητα των σπερματοζωαρίων και διαταράσσει τον εμμηνορροϊκό κύκλο στις γυναίκες. Η μακροχρόνια χρήση συνθετικών κανναβινοειδών ως μέρος μιγμάτων καπνίσματος μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη καρκίνου και ψυχικών διαταραχών.
Το συκώτι υποφέρει επίσης σε μεγάλο βαθμό. Τα κύτταρά του εκτίθενται στις βλαβερές επιδράσεις των τοξικών συστατικών του μπαχαρικού, ιδιαίτερα επικίνδυνα σε περίπτωση υπερδοσολογίας, που δεν είναι σπάνιο φαινόμενο. Ορισμένες από τις βλαβερές ουσίες εξουδετερώνονται από τα κύτταρα του ήπατος και ένας μεγάλος αριθμός των κυττάρων πεθαίνει κατά τη διαδικασία- οι υπόλοιπες ουσίες μεταφέρονται με το αίμα μέσω του σώματος. Η επίδραση στο απεκκριτικό σύστημα αντανακλάται σε μεγάλο βαθμό στη βλάβη των νεφρών. Όταν τα υπολείμματα των τοξικών ουσιών απεκκρίνονται στα ούρα, το νεφρικό παρέγχυμα καταστρέφεται και σχηματίζεται σκλήρυνση (αντικατάσταση από συνδετικό ιστό). Οι δραστικές ουσίες των μιγμάτων καπνίσματος εισέρχονται στον οργανισμό μέσω των πνευμόνων μαζί με τον καπνό, όταν αυτός εισπνέεται. Το μεγαλύτερο μέρος των ουσιών διέρχεται από τα τοιχώματα των πνευμονικών τριχοειδών αγγείων, εισέρχεται σχεδόν ελεύθερα στην κυκλοφορία του αίματος και εξαπλώνεται σε όλο το σώμα.
Έτσι, κατά την παρακολούθηση της σύνθεσης των μιγμάτων καπνίσματος, παρατηρήθηκε ότι όλοι οι τύποι συνθετικών κανναβιτοειδών έχουν διαφορετικές επιδράσεις στους υποδοχείς του οργανισμού, οπότε είναι αδύνατο να πούμε πότε συμβαίνει υπερβολική δόση. Οι ψυχοδραστικές ουσίες, που αποτελούν μέρος του" μπαχαρικού ", επηρεάζουν τους υποδοχείς κανναβινοειδών - CB1 και CB2, που ανήκουν στο σύστημα σηματοδότησης ενδοκανναβινοειδών. Επιπλέον, ανάλογα με τη σύνθεση του μείγματος, η επίδραση είναι διαφορετική. Για παράδειγμα, η ένωση Ο2-προπαν-9β-οξυ-11-νορχεξαϋδροκανναβινόλη, η οποία έχει υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς κανναβινοειδών του πρώτου υποτύπου και έχει αγωνιστική δράση σε πειράματα in vitro, ήταν ελάχιστα δραστική σε πειράματα σε ποντίκια (αξιολόγηση ηρεμιστικών, αντινοσηπτικών, καταληπτογόνων και υποθερμικών επιδράσεων). Το κανναβινοειδές 3-(1', 1' - διμεθυλαιθυλ)-D8-THC ανήκει στους συνδέτες υψηλής συγγένειας των CB1-υποδοχέων (ξεπερνά το D9-THC κατά 3 φορές σε συγγένεια), αλλά δεν έχει βιολογική δράση. Με την τακτική χρήση του "μπαχαρικού", ολόκληρο το σώμα υποφέρει. Οι λειτουργίες του ήπατος διαταράσσονται, οι λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος καταθλίβονται, τα όργανα του απεκκριτικού και του αναπνευστικού συστήματος υποφέρουν επίσης.
Μία από αυτές τις ψυχοδραστικές ουσίες είναι το φυτικό μείγμα καπνίσματος - "spice". Διατίθεται στην αγορά με τη μορφή βοτάνων με μια χημική ουσία που εφαρμόζεται και έχει αποκτήσει γρήγορα δημοτικότητα μεταξύ των νέων.
Ταξινόμηση των ουσιών που αποτελούν μέρος των μιγμάτων καπνίσματος:
1. Κλασικά κανναβινοειδή-οκανναβινόλη, άλλες χημικές ενώσεις που υπάρχουν στην κάνναβη και δομικά συγγενή συνθετικά ανάλογα, για παράδειγμα, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184,
2. Μη κλασικά κανναβινοειδή-κυκλοεξυλφαινόλες ή 3-αρυλοκυκλοεξανόλες, για παράδειγμα, *****-55,244, *****-55,940, *****-47,497 (και ομόλογα των C6-9),
3. Υβριδικά κανναβινοειδή-συνδυασμοί δομικών χαρακτηριστικών κλασικών και μη κλασικών κανναβινοειδών, π.χ. AM-4030,
4. Εικοσανοειδή - ενδοκανναβινοειδή, όπως το ανδαμίδιο (AEA) και τα συνθετικά τους ανάλογα, για παράδειγμα, μεθανανδαμίδιο (AM-356),
5. Άλλα. Περιλαμβάνουν άλλους δομικούς τύπους - διαρυλπυραζόλες (π.χ. Rimonabant), ναφθοϋλοπυρρόλες (π.χ. JWH-307), ναφθυλομεθυλιδένες (π.χ. JWH-176) και ινδαζολκαρβοξαμίδια (π.χ. APINACA).
6. Αμινοαλκυλινδόλες, οι οποίες μπορούν να χωριστούν περαιτέρω στις ακόλουθες ομάδες:
* φαινυλακετυλινδόλες (JWH-250, JWH-251),
* βενζοϊνδόλες (πραβαδολίνη, AM-694, RSC-4),
* ναφθυλομεθυλοκυλινδόλες (JWH-184),
* κυκλοπροποϋλο-ιδόλες (UR-144, XLR-11),
* αδαμαντοϊλίνδολες (AB-001, AM-1248),
* καρβοξαμίδια ινδόλων (APICA, STS-135),
* ναφθοϋλινδόλες (π.χ. JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398),
Πολλά παράγωγα και ανάλογα των προαναφερόμενων κατηγοριών ενώσεων μπορούν να συντεθούν με δέσμευση αλογόνου, αλκυλίου, αλκοξυλίου ή άλλων υποκαταστατών σε ένα από τα αρωματικά κυκλικά συστήματα.
Η επίδραση των κλασικών κανναβινοειδών.
Μέχρι σήμερα, είναι γνωστά δεκάδες παράγωγα τετραϋδροκανναβινόλης που υπερβαίνουν σημαντικά τόσο την D8-THC όσο και την D9-THC όσον αφορά τη βιολογική τους δράση. Σε αυτά περιλαμβάνονται τα JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, καθώς και τα D9-THC-3-διμεθυλοεπτίλ, κανναβινόλη-3-διμεθυλοεπτίλ, 1-υδροξυ-κανναβινόλη-3-διμεθυλοεπτίλ, 11-COOH-κανναβινόλη-3-διμεθυλοεπτίλ. Υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 και έντονη βιολογική δραστηριότητα ανιχνεύθηκαν σε παράγωγα D8-THC με διάφορες ρίζες στη θέση 3. Όλοι αυτοί οι παράγοντες έχουν τη δομή της τετραϋδροκανναβινόλης. Οι ιδιότητες του HU-210 περιγράφονται λεπτομερέστερα κατωτέρω.
Είναι γνωστό ότι η διαδικασία διέγερσης του υποδοχέα κανναβινοειδών περιλαμβάνει την αλληλεπίδρασή του με μια πρωτεΐνη που δεσμεύει νουκλεοτίδια γουανίνης (G-πρωτεΐνη). Χωρίς την αλληλεπίδραση αυτή, είναι αδύνατη η επακόλουθη διαμόρφωση των μεταγωγικών συστημάτων που εμπλέκονται στη νευροδιαβίβαση των ενδοκανναβινοειδών (αδενυλική κυκλάση, ενεργοποιούμενες με μιτογόνο πρωτεϊνικές κινάσες, δίαυλοι ασβεστίου και καλίου).
Η ικανότητα των αγωνιστών κανναβινοειδών να ξεκινούν την αλληλεπίδραση του υποδοχέα με την G-πρωτεΐνη εκτιμάται συνήθως από την αύξηση της δέσμευσης της τριφωσφορικής 35S-γουανοσίνης-5'-(- θειο) - (35S-GTPS). Διαπιστώθηκε ότι το HU-210 ενίσχυσε τη δέσμευση του 35S-GTPS στους ανθρώπινους υποδοχείς CB1 που εκφράζονται σε διάφορα κυτταρικά συστήματα, ξεπερνώντας σημαντικά την D9-τετραϋδροκανναβινόλη και άλλους αγωνιστές CB1 σε αυτόν τον δείκτη. Για παράδειγμα, όσον αφορά τους υποδοχείς του πρώτου υποτύπου που εκφράζονται σε κύτταρα HEK-239, η ικανότητα του HU-210 να ενισχύει τη σύνδεση του 35S-GTPS υπερέβη τον δείκτη για το *****-55940 κατά 11-17 φορές και για το WIN-55212-2 - κατά 79 φορές. Οι ανθρώπινοι υποδοχείς CB1 εκφράστηκαν στο ίδιο κυτταρικό σύστημα - σε κύτταρα HEK-239. Η επίδραση του HU-210 ήταν 24 φορές υψηλότερη από το *****-55940 και κατά 872 φορές υψηλότερη από το WIN-55212-2. Στα παρασκευάσματα των συναπτικών μεμβρανών του εγκεφάλου του ποντικού, το HU-210 C57BL/6 διεγείρει τη δέσμευση του 35S-GTPS πιο ενεργά σε σύγκριση με την D9-τετραϋδροκανναβινόλη. Ξεπέρασε το D9-THC κατά 28 φορές, το *****-55940- κατά 2 φορές, το WIN-55212-2 -κατά 59 φορές, το JWH-073- κατά 12 φορές. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι οι ενώσεις *****-55940 και WIN-55212-2 χαρακτηρίζονται από υψηλή βιολογική δραστικότητα έναντι συστημάτων κανναβινοειδών και χρησιμοποιούνται ευρέως στην επιστημονική έρευνα ως αποτελεσματικοί αγωνιστές του υποδοχέα CB1.
Η αναστολή των κανναβινοειδών της δραστηριότητας της αδενυλικής κυκλάσης που διεγείρεται από τη φορσκολίνη θεωρείται σημαντικό νευροχημικό ισοδύναμο των φαρμακολογικών τους επιδράσεων. Το HU-210 ήταν ανώτερο σε αυτόν τον δείκτη από τα κανναβινοειδή *****-55940, την αναδαμίδη, το WIN-55212-2 και το D9-THC, γεγονός που υποδηλώνει επίσης υψηλό βιολογικό δυναμικό του παράγοντα. Έτσι, η IC50 της D9-τετραϋδροκανναβινόλης προς την αδενυλική κυκλάση (εκφρασμένη σε κύτταρα CHO) ήταν 16,51,2 nM, ενώ για το HU-210 ήταν 0,1970,012 nM.
Όπως προκύπτει από τα ανωτέρω, τα κλασικά κανναβινοειδή του καταλόγου 1 HU-210 έχουν έντονη συγγένεια με τους υποδοχείς CB1, ξεπερνώντας το D9-THC σε αυτόν τον δείκτη. Αυτό υποδηλώνει ότι η εξεταζόμενη ψυχοδραστική ουσία έχει έντονη βιολογική δραστηριότητα και σημαντικό εθιστικό δυναμικό, δεδομένου ότι για τους αγωνιστές κανναβινοειδών, όπως και για τους αγωνιστές άλλων υποδοχέων, παρατηρείται άμεση συσχέτιση μεταξύ της συγγένειας του υποδοχέα και της σοβαρότητας των βιολογικών επιδράσεων. Σε πειράματα σε ποντίκια, η HU-210 ξεπέρασε την D9-τετραϋδροκανναβινόλη στην ικανότητά της να αναστέλλει την SDA κατά 2900 φορές, στην υποθερμιδική της δράση - κατά 900 φορές, στην αντινοσηπτική της δράση - κατά 240 φορές.
Το υψηλό εθιστικό δυναμικό της HU-210 αποκαλύφθηκε τα πρώτα χρόνια μετά τη σύνθεσή της. Στη δοκιμή διάκρισης σε αρσενικούς αρουραίους Sprague-Dowley και περιστέρια, η εθιστική δράση του HU-210 υπερέβη τον ίδιο δείκτη για το D9-THC κατά 66 και 80 φορές, αντίστοιχα. Σε μελέτες που χρησιμοποίησαν τη μέθοδο εκμάθησης της διάκρισης (discriminate) ουσιών, το εθιστικό δυναμικό του HU-210 ήταν πολλές φορές υψηλότερο από εκείνο των αγωνιστών υψηλής συγγένειας CB1 *****-55940 και BAY 38-7271 και δέκα φορές υψηλότερο σε σύγκριση με την D9-τετραϋδροκανναβινόλη.
Η επίδραση των μη κλασικών κανναβινοειδών.
Υπάρχουν δύο στάδια στην ιστορία της μελέτης των ιδιοτήτων του *****-47497. Αρχικά, προσδιορίστηκε η υψηλή βιολογική αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένου ενός έντονου δυναμικού εθισμού. Πιστεύεται ότι η φαρμακολογική δραστηριότητα του παράγοντα είναι περίπου 10 φορές υψηλότερη από εκείνη της D9-τετραϋδροκανναβινόλης. Αργότερα, καθώς εισήχθησαν νέοι συνδέτες των υποδοχέων CB1 - και CB2, άρχισαν να εμφανίζονται πληροφορίες σχετικά με την υψηλή συγγένεια των υποδοχέων κανναβινοειδών πρώτου υποτύπου με το *****-47497 και τα ομόλογά του. Όπως φαίνεται, η μεγαλύτερη συγγένεια ανιχνεύθηκε στο *****-47497 και στο *****-47497-C8.
Τα συμπεριφορικά ισοδύναμα σε εκθέσεις στο *****-47497 αξιολογήθηκαν για πρώτη φορά στη μελέτη. Το αντινοσηπτικό δυναμικό του παράγοντα σε τρωκτικά (χρησιμοποιήθηκαν μέθοδοι συμπίεσης της βάσης της ουράς, δοκιμασία tail flick κ.λπ.) ήταν συγκρίσιμο με αυτό της μορφίνης και ξεπέρασε πολλαπλάσια την D9-τετραϋδροκανναβινόλη. Ο παράγοντας *****-47497 φάνηκε να είναι πολύ πιο αποτελεσµατικός κατά τη δοκιµή της αναστολής της αυθόρµητης κινητικής δραστηριότητας σε τρωκτικά, της εξασθένησης της σπασµωδικής δραστηριότητας (ηλεκτροσπασµωδικό σοκ), της υποθερµικής δράσης και της πρόκλησης αταξίας σε σκύλους σε σύγκριση µε την D9-THC. Το εθιστικό δυναμικό (σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μεθόδου διάκρισης σε αρουραίους) ήταν επίσης πολύ υψηλότερο από τον δείκτη της D9-τετραϋδροκανναβινόλης.
Το *****-55940, ένα ομόλογο που έχει n-βουτανόλη αντί για προπανόλη στη θέση 4 του δακτυλίου κυκλοεξανίου, παρουσιάζει υψηλή βιολογική δραστηριότητα. Η συγγένεια αυτής της ένωσης είναι πολλές φορές υψηλότερη από τον αντίστοιχο δείκτη για το *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM) και η αναλγητική δράση (που αξιολογήθηκε με τη δοκιμασία συσπάσεων σε ποντίκια) ήταν περισσότερο από 4 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με παρόμοια δράση του *****-47497. Η αντινοσηπτική δράση ενός άλλου ομολόγου που έχει προπυλοκυκλοεξάνιο στη θέση 4 είναι περισσότερο από 6 φορές υψηλότερη από εκείνη του *****-47497 και το Ki ήταν 1,30 ± 0,57 nM. Όταν η δομή του μορίου *****-55940 τροποποιήθηκε με την αντικατάσταση του δακτυλίου κυκλοεξανίου με κυκλοεπτάνιο, η συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) και η αναλγητική δράση αυξήθηκαν (κατά 16 φορές).
Αμινοαλκυλίνδολες, ινδολυλναφθυλομεθάνια, ινδένια, πυρρόλες και άλλα κανναβινοειδή.
Η πρώτη σύνθεση του προγόνου των αμινοαλκυλινδόλων WIN-55212-2 πραγματοποιήθηκε το 1991. Στη συνέχεια, διαπιστώθηκε η υψηλή βιολογική δραστικότητα του WIN-55212-2 (σε μελέτες ραδιολιγάνδης και σε πειράματα σε απομονωμένα όργανα), ενώ καταδείχθηκε επίσης η εθιστική του δυνατότητα (μέθοδος εκπαίδευσης στη διάκριση). Το WIN-55212-2 βρήκε ευρεία εφαρμογή ως φαρμακολογικός ανιχνευτής των υποδοχέων κανναβινοειδών. Χρησιμοποιείται επίσης με επιτυχία ως ραδιολιγάνδιο (3H-WIN-55212-2).
Η αγωνιστική δράση των αμινοαλκυλινδόλων μπορεί να εκτιμηθεί από την αύξηση της ειδικής σύνδεσης του 35S-Gtp στις μεμβράνες του εγκεφάλου τρωκτικών. Αποδείχθηκε ότι το JWH-073 αύξησε τη δέσμευση του αναλόγου GTP στις συναπτικές μεμβράνες του εγκεφάλου ποντικού κατά 59% από το βασικό επίπεδο, με EC50 = 34 nM. Για το D9-THC, οι αντίστοιχες τιμές ήταν 40% και 81 nM, αντίστοιχα. Η αγωνιστική αποτελεσματικότητα άλλων παραγόντων ήταν σημαντικά υψηλότερη: για το HU- 210, το μέγιστο κέρδος ήταν 110% σε ЕС50= 2,9 nM- οι ίδιοι δείκτες για το *****-55940 - 120% και 6,1 nM- για το *****-55244 -120% και 0,12 nM. Όταν χρησιμοποιήθηκαν παρεγκεφαλιδικές μεμβράνες ποντικού ως βιολογικό υλικό, η δραστικότητα δέσμευσης του JWH-073 του 35S-GTPgS ήταν χαμηλότερη: η μέγιστη αύξηση έφτασε το 53%, ЕС50 = 490 nM. Οι αντίστοιχες τιμές για το *****-55940 ήταν 134% και 20 nM- για το D9-THC - 54% και 260 nM.
Οι επιδράσεις των "νέων ομάδων κανναβινοειδών" στη δραστικότητα της αδενυλικής κυκλάσης μπορούν να καταδειχθούν με το παράδειγμα του JWH-018. Στη μελέτη, η επίδραση των κανναβινοειδών στην ικανότητα αναστολής της δραστηριότητας της αδενυλικής κυκλάσης που διεγείρεται από φορσκολίνη (τιμές σε nM- οι ανθρώπινοι υποδοχείς CB1 και η αδενυλική κυκλάση συν-εκφράζονται σε κύτταρα CHO) ήταν η ακόλουθη: *****-55940 = 5,5 ± 2,9- WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2- JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Μεταξύ των ουσιών των εξεταζόμενων ομάδων υπάρχουν παράγοντες με υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς κανναβινοειδών. Για παράδειγμα, η ένωση JWH-048 ήταν 4 φορές υψηλότερη από την D9-ТHK σε συγγένεια με τους υποδοχείς CB1 και στην ικανότητά της να μεταβάλλει τους βλαστικούς και συμπεριφορικούς δείκτες (αναστολή της SDA, αντινοσηπτική δράση, υποθερμική δράση) δεν υστερούσε σε σχέση με το αλκαλοειδές της κάνναβης. Υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 διαπιστώθηκε επίσης στα JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 και JWH-262. Οι σταθερές αναστολής της ειδικής σύνδεσης του CB1 ligand 3H-*****-55940 με τις συναπτικές μεμβράνες του εγκεφάλου τρωκτικών ήταν 6,6 ± 0,7 nM, 26 ± 2 nM, 1.3 ± 0,1 nM- 0,65 ± 0,03 nM- 0,46 ± 0,03 nM- 33,0 ± 0,9 nM- 1,5 ± 0,2 nM- 8,4 ± 1,8 nM- 14 ± 1 nM- 42 ± 9 nM- 4,6 ± 0,6 nM και 28 ± 3 nM, αντίστοιχα.
Ένας παρόμοιος δείκτης για την D9-τετραϋδροκανναβινόλη ήταν 41 ± 2 nM. Η αμινοαλκυλινδόλη JWH-398 (1-πεντυλο-3-(4-χλωρο-1-ναφθόλη)ινδόλη απομονώθηκε από μείγματα καπνίσματος. Η συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 αυτού του παράγοντα είναι υψηλή (Ki = 2,3 nM).
Οι 1-πεντυλο-3-φαινυλακετυλινδόλες (δεν περιέχουν ρίζα ναφθαλίνης) ήταν ανώτερες σε συγγένεια για τους υποδοχείς CB1 από την D9-τετραϋδροκανναβινόλη: JWH-203-5,1 φορές- JWH - 204-3,2 φορές- JWH - 249-4,9 φορές- JWH - 250-3,7 φορές- JWH - 251-1,4 φορές- JWH - 252-1,8 φορές- JWH - 302-2,4 φορές- JWH - 305-2,7 φορές- JWH - 306-1,6 φορές- JWH - 311-1,8 φορές.
Το BAY 38-7271, μια ένωση που συντέθηκε στο εργαστήριο της γερμανικής εταιρείας Bayer AG, έχει υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς του πρώτου υποτύπου. Οι τιμές της σταθεράς διαχωρισμού 3H-BAY 38-7271 σε πειράματα ραδιολιγάδας με συναπτικές μεμβράνες εγκεφάλων αρουραίων και ανθρώπων, καθώς και με κλωνοποιημένους ανθρώπινους υποδοχείς CB1, κυμαίνονταν από 1,84-2,91 nM. Σε μια παράλληλη σειρά πειραμάτων, παρόμοιες τιμές ελήφθησαν για έναν γενικά αναγνωρισμένο ligand 3H-*****-55940. Το BAY 38-7271 όσον αφορά την αγωνιστική αποτελεσματικότητα (η οποία εκτιμάται από τον βαθμό αυξημένης δέσμευσης 35S-Gtp στις συναπτικές μεμβράνες του ανθρώπινου εγκεφαλικού φλοιού και ολόκληρου του εγκεφάλου αρουραίου), ήταν πολλαπλάσια ανώτερο από την D9-τετραϋδροκανναβινόλη. Η βιολογική δραστικότητα του BAY 38-7271 (η ικανότητα πρόκλησης υποθερμίας σε αρουραίους μετά από ενδοπεριτοναϊκή ή ενδοφλέβια ένεση) ορίζεται ως χαμηλότερη σε σύγκριση με τον ίδιο δείκτη για το HU-210, αλλά ήταν συγκρίσιμη με εκείνη των *****-55940 και WIN-55212-2. Υπό παρόμοιες πειραματικές συνθήκες, ήταν σημαντικά κατώτερο σε σύγκριση με το BAY 38-7271 όσον αφορά την υποθερμική δράση. Το εθιστικό δυναμικό του BAY 38-7271 αξιολογήθηκε σε αρουραίους χρησιμοποιώντας τη μέθοδο διάκρισης (discrimination) ουσιών, ήταν χαμηλότερο σε σύγκριση με παρόμοιους δείκτες για το HU-210 και το *****-55940, αλλά ήταν δέκα φορές υψηλότερο από την αντίστοιχη παράμετρο για την D9-τετραϋδροκανναβινόλη. Όλα τα απαριθμούμενα συμπεριφορικά ισοδύναμα των κανναβινοειδών παρεμποδίστηκαν από τους ανταγωνιστές του CB1-υποδοχέα rimonabant (SR-141716A). Αυτό δείχνει ότι οι εθιστικές επιδράσεις πραγματοποιούνται μέσω των υποδοχέων του πρώτου υποτύπου.
Κλινικές πτυχές της επίδρασης στον οργανισμό.
Οι υποδοχείς CB1 ανήκουν στην οικογένεια των υποδοχέων που συνδέονται με G-πρωτεΐνες και είναι ευρέως κατανεμημένοι σε περιοχές του εγκεφάλου, οι λειτουργίες των οποίων σχετίζονται με τον έλεγχο της κινητικής δραστηριότητας, των γνωστικών λειτουργιών, των συναισθηματικών αντιδράσεων, της παρακινούμενης συμπεριφοράς και της ομοιόστασης. Όσον αφορά την ψυχοδραστική δράση, οι συνδέτες των κανναβινοειδών υποδοχέων του πρώτου υποτύπου είναι οι σημαντικότεροι. Η ενεργοποίησή τους αντιπροσωπεύεται από ευφορία, καταστολή, μείωση της αυθόρμητης κινητικής δραστηριότητας(SDA), αντινοσηπτικές επιδράσεις, υποθερμία, καταπληξία. Ο συνδυασμός αυτών των συμπεριφορικών και φυσιολογικών ισοδυνάμων αποτελεί τη βάση του εθιστικού δυναμικού των κανναβινοειδών. Εάν μιλάμε για τον αντίκτυπο στην ψυχική κατάσταση ενός ατόμου, μπορούμε επίσης να προσθέσουμε μια παραισθησιογόνο δράση σε αυτόν τον κατάλογο.
Οι υποδοχείς CB2 βρίσκονται κυρίως στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, τόσο εντός όσο και εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η λειτουργία αυτών των υποδοχέων περιλαμβάνει τη διαμόρφωση της εκπομπής κυτταροκινών και της μετανάστευσης των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Στον εγκέφαλο, οι υποδοχείς CB2 είναι παρόντες στη μικρογλοία, στα αιμοφόρα αγγεία και σε ορισμένους νευρώνες.
Οι ψυχοδραστικές ουσίες, οι οποίες αποτελούν μέρος της σύνθεσης του "μπαχαρικού", έχουν ισχυρή επίδραση στα περισσότερα συστήματα του σώματος. Η εγκεφαλική βλάβη είναι η πιο έντονη. Το κάπνισμα της σύνθεσης οδηγεί σε οξύ σπασμό των εγκεφαλικών αγγείων - αυτό συμβαίνει αντανακλαστικά προκειμένου να μειωθεί η διέλευση τοξικών ουσιών στον εγκεφαλικό ιστό. Η αγγειοσύσπαση οδηγεί σε υποξία, μειωμένη βιωσιμότητα των εγκεφαλικών κυττάρων και θάνατό τους.
Επίσης, τα μείγματα καπνίσματος έχουν μεγάλη επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η επίδραση των συστατικών του καπνού στο κεντρικό νευρικό σύστημα προκαλεί εθισμό στο κάπνισμα "μπαχαρικών". Ένα αποτέλεσμα, διάφορες αντιδράσεις μπορεί να εκδηλωθούν: μια κατάσταση ευφορίας, απρόκλητη υστερία ή εκρήξεις γέλιου, διαταραχές συντονισμού και προσανατολισμού, οπτικές και ακουστικές ψευδαισθήσεις, απόλυτη απώλεια της ικανότητας ελέγχου της συμπεριφοράς του ατόμου. Όλες αυτές οι αντιδράσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος απειλούν ήδη την ανθρώπινη ζωή όταν εκδηλώνονται. Υπάρχει ένας τεράστιος αριθμός περιπτώσεων κατά τις οποίες άνθρωποι, ευρισκόμενοι υπό την επήρεια ναρκωτικών που αποτελούνται από αυτά τα μείγματα, πήδηξαν από τον τελευταίο όροφο ενός πολυώροφου κτιρίου ή κολύμπησαν σε παγωμένο νερό.
Με το τακτικό κάπνισμα των "μπαχαρικών" εμφανίζονται μη αναστρέψιμες διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος. Μπορεί να υπάρχουν επίμονες διαταραχές της προσοχής, εξασθενημένη μνήμη και μείωση της νοημοσύνης, τάση για κατάθλιψη και αυτοκτονία. Μεταξύ άλλων, οι καπνιστές του "spice" έχουν πολύ υψηλό κίνδυνο να γίνουν ανάπηροι λόγω σοβαρών βλαβών του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Εάν υπάρχουν τοξικές ουσίες στον καπνό, μπορεί να εμφανιστούν τοξικές αντιδράσεις - ναυτία και εμετός, ταχυκαρδία και υψηλή αρτηριακή πίεση, σπασμοί και σπασμοί, λιποθυμία και κώμα. Η δυσκολία στην εξάλειψη των συνεπειών του καπνίσματος μιγμάτων μπαχαρικών είναι ότι σε πολλές περιπτώσεις οι ναρκωτικές ενώσεις δεν ανιχνεύονται στο αίμα των ασθενών κατά τη διάρκεια των εξετάσεων, γεγονός που περιπλέκει σημαντικά τη διάγνωση και την κατάλληλη θεραπεία. Η συστηματική χρήση τέτοιων μιγμάτων καπνίσματος προκαλεί σωματική και ψυχική προσαρμογή. Ως αποτέλεσμα, το σύνδρομο στέρησης προκαλεί συμπτώματα όπως πόνους στο σώμα, ναυτία, πυρετό. Το κάπνισμα ενός μείγματος οδηγεί επίσης σε ψυχική διαταραχή. Η μνήμη, η πνευματική δραστηριότητα και η προσοχή απειλούνται. Σύμφωνα με άλλες κλινικές παρατηρήσεις, η μακροχρόνια χρήση "μπαχαρικών" έχει αρνητικές επιπτώσεις στο συκώτι, το σεξουαλικό και το καρδιαγγειακό σύστημα. Το κάπνισμα "μπαχαρικών" επηρεάζει επίσης τη στύση, επιβραδύνει την κινητικότητα των σπερματοζωαρίων και διαταράσσει τον εμμηνορροϊκό κύκλο στις γυναίκες. Η μακροχρόνια χρήση συνθετικών κανναβινοειδών ως μέρος μιγμάτων καπνίσματος μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη καρκίνου και ψυχικών διαταραχών.
Το συκώτι υποφέρει επίσης σε μεγάλο βαθμό. Τα κύτταρά του εκτίθενται στις βλαβερές επιδράσεις των τοξικών συστατικών του μπαχαρικού, ιδιαίτερα επικίνδυνα σε περίπτωση υπερδοσολογίας, που δεν είναι σπάνιο φαινόμενο. Ορισμένες από τις βλαβερές ουσίες εξουδετερώνονται από τα κύτταρα του ήπατος και ένας μεγάλος αριθμός των κυττάρων πεθαίνει κατά τη διαδικασία- οι υπόλοιπες ουσίες μεταφέρονται με το αίμα μέσω του σώματος. Η επίδραση στο απεκκριτικό σύστημα αντανακλάται σε μεγάλο βαθμό στη βλάβη των νεφρών. Όταν τα υπολείμματα των τοξικών ουσιών απεκκρίνονται στα ούρα, το νεφρικό παρέγχυμα καταστρέφεται και σχηματίζεται σκλήρυνση (αντικατάσταση από συνδετικό ιστό). Οι δραστικές ουσίες των μιγμάτων καπνίσματος εισέρχονται στον οργανισμό μέσω των πνευμόνων μαζί με τον καπνό, όταν αυτός εισπνέεται. Το μεγαλύτερο μέρος των ουσιών διέρχεται από τα τοιχώματα των πνευμονικών τριχοειδών αγγείων, εισέρχεται σχεδόν ελεύθερα στην κυκλοφορία του αίματος και εξαπλώνεται σε όλο το σώμα.
Έτσι, κατά την παρακολούθηση της σύνθεσης των μιγμάτων καπνίσματος, παρατηρήθηκε ότι όλοι οι τύποι συνθετικών κανναβιτοειδών έχουν διαφορετικές επιδράσεις στους υποδοχείς του οργανισμού, οπότε είναι αδύνατο να πούμε πότε συμβαίνει υπερβολική δόση. Οι ψυχοδραστικές ουσίες, που αποτελούν μέρος του" μπαχαρικού ", επηρεάζουν τους υποδοχείς κανναβινοειδών - CB1 και CB2, που ανήκουν στο σύστημα σηματοδότησης ενδοκανναβινοειδών. Επιπλέον, ανάλογα με τη σύνθεση του μείγματος, η επίδραση είναι διαφορετική. Για παράδειγμα, η ένωση Ο2-προπαν-9β-οξυ-11-νορχεξαϋδροκανναβινόλη, η οποία έχει υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς κανναβινοειδών του πρώτου υποτύπου και έχει αγωνιστική δράση σε πειράματα in vitro, ήταν ελάχιστα δραστική σε πειράματα σε ποντίκια (αξιολόγηση ηρεμιστικών, αντινοσηπτικών, καταληπτογόνων και υποθερμικών επιδράσεων). Το κανναβινοειδές 3-(1', 1' - διμεθυλαιθυλ)-D8-THC ανήκει στους συνδέτες υψηλής συγγένειας των CB1-υποδοχέων (ξεπερνά το D9-THC κατά 3 φορές σε συγγένεια), αλλά δεν έχει βιολογική δράση. Με την τακτική χρήση του "μπαχαρικού", ολόκληρο το σώμα υποφέρει. Οι λειτουργίες του ήπατος διαταράσσονται, οι λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος καταθλίβονται, τα όργανα του απεκκριτικού και του αναπνευστικού συστήματος υποφέρουν επίσης.
Last edited by a moderator: