Επίδραση της κάνναβης στη ναυτία και τον έμετο
Οι υποδοχείς κανναβινοειδών βρίσκονται κατά μήκος των οδών φίμωσης στο περιφερικό σύστημα και στο ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων των περιοχών που σχετίζονται με τη δημιουργία ναυτίας και εμέτου (ιδίως οι περιοχές του postrema και του ραχιαίου κολπικού συμπλέγματος). Οι αγωνιστές κανναβινοειδών πιθανώς αναστέλλουν το αντανακλαστικό της φίμωσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η ενεργοποίηση του ECS καταστέλλει την απελευθέρωση σεροτονίνης από τα εντεροχρωμαφινικά κύτταρα και αναστέλλει τις οδούς νευροκινίνης που προκαλούνται από την ουσία P, ασκώντας έτσι αντιεμετική δράση. Τα ένζυμα που ρυθμίζουν το ECS, όπως η FAAH, η διακυλογλυκερολιπάση και η ειδική για την Ν-ακυλο-φωσφατιδυλοαιθανολαμίνη φωσφολιπάση D, μπορεί επίσης να επηρεάζουν τις διεργασίες του ΚΝΣ, αν και σχετικά δεδομένα έχουν ληφθεί μέχρι στιγμής μόνο πειραματικά. Η χρήση της κάνναβης και των κανναβινοειδών ως αντιεμετικών έχει μελετηθεί κυρίως σε ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία που προκαλεί ναυτία και έμετο. Σε μια μετα-ανάλυση 28 μελετών, συμπεριλαμβανομένων της ναβιλόνης, της δροναβινόλης και της λεβοναντραδόλης, του εκχυλίσματος κάνναβης nabiximols και της THC, η χρήση κανναβινοειδών ήταν πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο και τα φάρμακα σύγκρισης, όπως η αλισαπρίδη, η υδροξυζίνη, η μετοκλοπραμίδη και η ονδανσετρόνη, αν και τα αποτελέσματα δεν ήταν στατιστικά σημαντικά. Είναι σημαντικό ότι η φαρμακοδυναμική και η φαρμακοκινητική αυτών των ενώσεων μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητά τους, καθώς τα νεότερα φάρμακα παρουσιάζουν καλύτερα αποτελέσματα. Οιπρόσφατες ογκολογικές κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τη δροναβινόλη ως "θεραπεία διάσωσης" για τη ναυτία και τον έμετο που προκαλούνται από χημειοθεραπεία.
Οι υποδοχείς κανναβινοειδών βρίσκονται κατά μήκος των οδών φίμωσης στο περιφερικό σύστημα και στο ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων των περιοχών που σχετίζονται με τη δημιουργία ναυτίας και εμέτου (ιδίως οι περιοχές του postrema και του ραχιαίου κολπικού συμπλέγματος). Οι αγωνιστές κανναβινοειδών πιθανώς αναστέλλουν το αντανακλαστικό της φίμωσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η ενεργοποίηση του ECS καταστέλλει την απελευθέρωση σεροτονίνης από τα εντεροχρωμαφινικά κύτταρα και αναστέλλει τις οδούς νευροκινίνης που προκαλούνται από την ουσία P, ασκώντας έτσι αντιεμετική δράση. Τα ένζυμα που ρυθμίζουν το ECS, όπως η FAAH, η διακυλογλυκερολιπάση και η ειδική για την Ν-ακυλο-φωσφατιδυλοαιθανολαμίνη φωσφολιπάση D, μπορεί επίσης να επηρεάζουν τις διεργασίες του ΚΝΣ, αν και σχετικά δεδομένα έχουν ληφθεί μέχρι στιγμής μόνο πειραματικά. Η χρήση της κάνναβης και των κανναβινοειδών ως αντιεμετικών έχει μελετηθεί κυρίως σε ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπεία που προκαλεί ναυτία και έμετο. Σε μια μετα-ανάλυση 28 μελετών, συμπεριλαμβανομένων της ναβιλόνης, της δροναβινόλης και της λεβοναντραδόλης, του εκχυλίσματος κάνναβης nabiximols και της THC, η χρήση κανναβινοειδών ήταν πιο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο και τα φάρμακα σύγκρισης, όπως η αλισαπρίδη, η υδροξυζίνη, η μετοκλοπραμίδη και η ονδανσετρόνη, αν και τα αποτελέσματα δεν ήταν στατιστικά σημαντικά. Είναι σημαντικό ότι η φαρμακοδυναμική και η φαρμακοκινητική αυτών των ενώσεων μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητά τους, καθώς τα νεότερα φάρμακα παρουσιάζουν καλύτερα αποτελέσματα. Οιπρόσφατες ογκολογικές κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν τη δροναβινόλη ως "θεραπεία διάσωσης" για τη ναυτία και τον έμετο που προκαλούνται από χημειοθεραπεία.
Λιγότερες μελέτες έχουν διεξαχθεί σχετικά με την κάνναβη ως αντιεμετικό κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η χρήση κάνναβης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν συνιστάται επειδή δεν υπάρχουν στοιχεία για τα οφέλη και την ασφάλειά της. Ωστόσο, μια πρόσφατη τηλεφωνική έρευνα δείχνει ότι πολλοί πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης σε ορισμένες πολιτείες των Ηνωμένων Πολιτειών (π.χ. Κολοράντο) εξακολουθούν να συνιστούν την κάνναβη σε έγκυες ασθενείς για τη μείωση της ναυτίας και την πρόληψη του εμέτου.
Σύνδρομο υπερβολικού εμέτου από κανναβινοειδή
Οι περιπτώσεις του συνδρόμου υπεραιμίας από κάνναβη (CHS) έχουν αυξηθεί μετά τη νομιμοποίηση της φαρμακευτικής κάνναβης. Το σύνδρομο αυτό θεωρείται πλέον ως πιθανή παρενέργεια σε ορισμένους ασθενείς. Το CHS είναι πιο συχνό σε άτομα που λαμβάνουν μαριχουάνα για μεγάλο χρονικό διάστημα και αρκετά συχνά (καθημερινά για 1 έτος ή περισσότερο), καθώς και σε εφήβους και νεαρούς άνδρες. Οι μηχανισμοί του CHS δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί. Η χρόνια χρήση κάνναβης μπορεί να μειώσει την έκφραση του CB1 σε άτομα με ορισμένες γενετικές παραλλαγές, γεγονός που μειώνει το κατώφλι φίμωσης. Η διαφορετική σύνθεση των προϊόντων κάνναβης (αναλογία THC/CBD) μπορεί να είναι σημαντική.
Οι ασθενείς με CHS παρουσιάζουν συμπτώματα παρόμοια με το σύνδρομο κυκλικού εμετού (CVS) και είναι πιθανό το CHS να αποτελεί επίσης έναν υπότυπο του CVS. Ωστόσο, σε αντίθεση με το CHS, το CVS είναι πιο συχνό στις γυναίκες και συνήθως συνδέεται με ψυχολογικές συννοσηρότητες όπως άγχος και δυσφορία, ημικρανίες και πονοκεφάλους. Είναι σημαντικό ότι ορισμένοι ασθενείς με CVS παρουσιάζουν βελτίωση μετά από αυτοθεραπεία με κάνναβη.
Σύνδρομο υπερβολικού εμέτου από κανναβινοειδή
Οι περιπτώσεις του συνδρόμου υπεραιμίας από κάνναβη (CHS) έχουν αυξηθεί μετά τη νομιμοποίηση της φαρμακευτικής κάνναβης. Το σύνδρομο αυτό θεωρείται πλέον ως πιθανή παρενέργεια σε ορισμένους ασθενείς. Το CHS είναι πιο συχνό σε άτομα που λαμβάνουν μαριχουάνα για μεγάλο χρονικό διάστημα και αρκετά συχνά (καθημερινά για 1 έτος ή περισσότερο), καθώς και σε εφήβους και νεαρούς άνδρες. Οι μηχανισμοί του CHS δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί. Η χρόνια χρήση κάνναβης μπορεί να μειώσει την έκφραση του CB1 σε άτομα με ορισμένες γενετικές παραλλαγές, γεγονός που μειώνει το κατώφλι φίμωσης. Η διαφορετική σύνθεση των προϊόντων κάνναβης (αναλογία THC/CBD) μπορεί να είναι σημαντική.
Οι ασθενείς με CHS παρουσιάζουν συμπτώματα παρόμοια με το σύνδρομο κυκλικού εμετού (CVS) και είναι πιθανό το CHS να αποτελεί επίσης έναν υπότυπο του CVS. Ωστόσο, σε αντίθεση με το CHS, το CVS είναι πιο συχνό στις γυναίκες και συνήθως συνδέεται με ψυχολογικές συννοσηρότητες όπως άγχος και δυσφορία, ημικρανίες και πονοκεφάλους. Είναι σημαντικό ότι ορισμένοι ασθενείς με CVS παρουσιάζουν βελτίωση μετά από αυτοθεραπεία με κάνναβη.
Στους ασθενείς με CHS, τα συμπτώματα είναι επεισοδιακά και συνήθως εξαφανίζονται μετά από ένα ζεστό ντους. Η εξαφάνιση των συμπτωμάτων μετά τη διακοπή της χρήσης κάνναβης υποδηλώνει διάγνωση CHS, οπότε η πρώτη γραμμή θεραπείας είναι η διακοπή του φαρμάκου. Τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα για μακροχρόνια θεραπεία είναι τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά - βενζοδιαζεπίνες, η αλοπεριδόλη και η καψαϊκίνη - τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε οξεία επείγοντα περιστατικά. Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να θυμούνται να ρωτούν για το ιστορικό χρήσης κάνναβης κατά την αξιολόγηση των ασθενών με επεισοδιακό έμετο και να αξιολογούν τα αποτελέσματα των διαφόρων θεραπειών.
Τοενδοκανναβινοειδές σύστημα στην παχυσαρκία
Το ECS ρυθμίζει την πρόσληψη ενέργειας και την όρεξη επηρεάζοντας κεντρικές και περιφερικές μεταβολικές οδούς. Η ενεργοποίηση του ECS επιταχύνει τις αναβολικές διεργασίες, προάγει το θετικό ενεργειακό ισοζύγιο και τη διατήρηση της ενέργειας. Στο ΚΝΣ υπάρχει αυστηρός έλεγχος του μεταβολισμού μέσω της παραγωγής ενδοκανναβινοειδών "κατ' απαίτηση" όταν αυξάνονται οι ενεργειακές απαιτήσεις, αύξηση και μείωση των επιπέδων των ενδοκανναβινοειδών κατά τη διάρκεια των καταστάσεων νηστείας και κατανάλωσης τροφής, αντίστοιχα. Οι επιδράσεις του ECS στο μεταβολισμό μπορούν να ρυθμιστούν με την οπισθοδρομική νευροδιαμόρφωση του προσυναπτικού CB1 σε διεγερτικές και ανασταλτικές οδούς σε απάντηση στις ενεργειακές απαιτήσεις. Το ECS επηρεάζει επίσης τις ομοιοστατικές οδούς στον υποθάλαμο και το εγκεφαλικό στέλεχος τροποποιώντας τις ανορεξιογόνες (όπως η λεπτίνη) και τις ορεξιογόνες ορμόνες (όπως η γκρελίνη). Σταυπέρβαρα άτομα, η παραγωγή λεπτίνης μειώνεται, με αποτέλεσμα τη μειωμένη αναστολή των επιπέδων ενδοκανναβινοειδών, γεγονός που συμβάλλει στην αντίσταση στην ινσουλίνη.
Τοενδοκανναβινοειδές σύστημα στην παχυσαρκία
Το ECS ρυθμίζει την πρόσληψη ενέργειας και την όρεξη επηρεάζοντας κεντρικές και περιφερικές μεταβολικές οδούς. Η ενεργοποίηση του ECS επιταχύνει τις αναβολικές διεργασίες, προάγει το θετικό ενεργειακό ισοζύγιο και τη διατήρηση της ενέργειας. Στο ΚΝΣ υπάρχει αυστηρός έλεγχος του μεταβολισμού μέσω της παραγωγής ενδοκανναβινοειδών "κατ' απαίτηση" όταν αυξάνονται οι ενεργειακές απαιτήσεις, αύξηση και μείωση των επιπέδων των ενδοκανναβινοειδών κατά τη διάρκεια των καταστάσεων νηστείας και κατανάλωσης τροφής, αντίστοιχα. Οι επιδράσεις του ECS στο μεταβολισμό μπορούν να ρυθμιστούν με την οπισθοδρομική νευροδιαμόρφωση του προσυναπτικού CB1 σε διεγερτικές και ανασταλτικές οδούς σε απάντηση στις ενεργειακές απαιτήσεις. Το ECS επηρεάζει επίσης τις ομοιοστατικές οδούς στον υποθάλαμο και το εγκεφαλικό στέλεχος τροποποιώντας τις ανορεξιογόνες (όπως η λεπτίνη) και τις ορεξιογόνες ορμόνες (όπως η γκρελίνη). Σταυπέρβαρα άτομα, η παραγωγή λεπτίνης μειώνεται, με αποτέλεσμα τη μειωμένη αναστολή των επιπέδων ενδοκανναβινοειδών, γεγονός που συμβάλλει στην αντίσταση στην ινσουλίνη.
Το ΚΝΣ επηρεάζει επίσης την ενεργειακή πρόσληψη επηρεάζοντας τις οδούς ρύθμισης της συμπεριφοράς στο μεσολομυϊκό σύστημα. Για παράδειγμα, τα επίπεδα ενδοκανναβινοειδών είναι αυξημένα μετά την κατανάλωση εύγευστης τροφής. Θεωρείται ότι το ECS αναστέλλει τους GABAεργικούς νευρώνες, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της παραγωγής ντοπαμίνης και ενεργοποιεί την ανάγκη για περαιτέρω πρόσληψη τροφής. Η συναφής στοματοαισθητική διέγερση ενεργοποιεί την οσμή και τη γεύση με τη μεσολάβηση του CB1, αυξάνοντας έτσι την πρόσληψη τροφής, ιδίως γλυκών τροφών.
Το ECS ρυθμίζει επίσης τον περιφερικό μεταβολισμό και την ευαισθησία στην ινσουλίνη επηρεάζοντας τα πεπτικά όργανα και τους σκελετικούς μύες. Η διέγερση του ECS αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, προάγει τη δυσλιπιδαιμία και αυξάνει το σωματικό βάρος. Επιπρόσθετη ενεργοποίηση του ECS από ανώμαλα σήματα ενδοκανναβινοειδών του πλάσματος και του εντέρου παρατηρείται σε παχύσαρκους ασθενείς, η οποία συνοδεύεται από αναστολή της εντερικής εγκεφαλικής σηματοδότησης κορεσμού και τελικά συμβάλλει στην υπερφαγία και την αύξηση του σωματικού βάρους.
Το ECS ρυθμίζει επίσης τον περιφερικό μεταβολισμό και την ευαισθησία στην ινσουλίνη επηρεάζοντας τα πεπτικά όργανα και τους σκελετικούς μύες. Η διέγερση του ECS αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, προάγει τη δυσλιπιδαιμία και αυξάνει το σωματικό βάρος. Επιπρόσθετη ενεργοποίηση του ECS από ανώμαλα σήματα ενδοκανναβινοειδών του πλάσματος και του εντέρου παρατηρείται σε παχύσαρκους ασθενείς, η οποία συνοδεύεται από αναστολή της εντερικής εγκεφαλικής σηματοδότησης κορεσμού και τελικά συμβάλλει στην υπερφαγία και την αύξηση του σωματικού βάρους.
Ηθεραπεία με κανναβινοειδή για την παχυσαρκία
CB1 μπορεί να αποτελέσει έναν από τους στόχους στη θεραπεία των διαταραχών που σχετίζονται με αλλαγές στο σωματικό βάρος. Έχει βρεθεί ότι η δροναβινόλη αυξάνει τις τιμές του ΔΜΣ σε ασθενείς με καχεξία που σχετίζεται με καρκίνο ή σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας, πιθανώς μέσω διέγερσης της όρεξης. Αν και η κάνναβη ωφελεί αυτούς τους ασθενείς, τα αποτελέσματά της ποικίλλουν λόγω της αναξιόπιστης δοσολογίας και φαρμακοκινητικής.
Οι ανταγωνιστές CB1 έχει βρεθεί ότι προάγουν την απώλεια βάρους σε παχύσαρκα άτομα, αλλά συνοδεύονται από αρνητικές παρενέργειες. Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων δοκιμών του rimonabant έδειξε ότι οι ασθενείς έχασαν κατά μέσο όρο 4,7 kg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 1 έτος χρήσης (95% διάστημα εμπιστοσύνης). Δυστυχώς, οι ασθενείς που λάμβαναν ριμοναμπάντη είχαν υψηλά επίπεδα κατάθλιψης και άγχους και υπήρχε 1,4 φορές αυξημένος κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του αυτοκτονικού ιδεασμού. Εξαιτίας αυτού, το rimonabant έχει πλέον αποσυρθεί από τη φαρμακευτική αγορά. Η ταραναμπάντη είχε παρόμοια αποτελέσματα όσον αφορά τις αλλαγές στο σωματικό βάρος- η υψηλότερη δόση (2 mg μία φορά την ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα απώλεια 6,7 kg μετά από 52 εβδομάδες. Ωστόσο, παρόμοιες ανησυχίες σχετικά με τις παρενέργειες οδήγησαν στη διακοπή των μελετών. Για τη μείωση του κινδύνου παρενεργειών συντέθηκαν περιφερειακοί ανταγωνιστές CB1. Σε σύγκριση με τη ριμοναμπάντη, ο ανταγωνιστής CB1 δεύτερης γενιάς TM-38837 έχει μειωμένη ικανότητα διείσδυσης στο ΚΝΣ, αν και η περιφερική του δράση είναι επίσης χαμηλότερη.
CB1 μπορεί να αποτελέσει έναν από τους στόχους στη θεραπεία των διαταραχών που σχετίζονται με αλλαγές στο σωματικό βάρος. Έχει βρεθεί ότι η δροναβινόλη αυξάνει τις τιμές του ΔΜΣ σε ασθενείς με καχεξία που σχετίζεται με καρκίνο ή σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας, πιθανώς μέσω διέγερσης της όρεξης. Αν και η κάνναβη ωφελεί αυτούς τους ασθενείς, τα αποτελέσματά της ποικίλλουν λόγω της αναξιόπιστης δοσολογίας και φαρμακοκινητικής.
Οι ανταγωνιστές CB1 έχει βρεθεί ότι προάγουν την απώλεια βάρους σε παχύσαρκα άτομα, αλλά συνοδεύονται από αρνητικές παρενέργειες. Μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων δοκιμών του rimonabant έδειξε ότι οι ασθενείς έχασαν κατά μέσο όρο 4,7 kg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 1 έτος χρήσης (95% διάστημα εμπιστοσύνης). Δυστυχώς, οι ασθενείς που λάμβαναν ριμοναμπάντη είχαν υψηλά επίπεδα κατάθλιψης και άγχους και υπήρχε 1,4 φορές αυξημένος κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένου του αυτοκτονικού ιδεασμού. Εξαιτίας αυτού, το rimonabant έχει πλέον αποσυρθεί από τη φαρμακευτική αγορά. Η ταραναμπάντη είχε παρόμοια αποτελέσματα όσον αφορά τις αλλαγές στο σωματικό βάρος- η υψηλότερη δόση (2 mg μία φορά την ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα απώλεια 6,7 kg μετά από 52 εβδομάδες. Ωστόσο, παρόμοιες ανησυχίες σχετικά με τις παρενέργειες οδήγησαν στη διακοπή των μελετών. Για τη μείωση του κινδύνου παρενεργειών συντέθηκαν περιφερειακοί ανταγωνιστές CB1. Σε σύγκριση με τη ριμοναμπάντη, ο ανταγωνιστής CB1 δεύτερης γενιάς TM-38837 έχει μειωμένη ικανότητα διείσδυσης στο ΚΝΣ, αν και η περιφερική του δράση είναι επίσης χαμηλότερη.
Χρήση κάνναβης σε παχύσαρκους ασθενείς
Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει μειωμένη συχνότητα εμφάνισης παχυσαρκίας μεταξύ των χρόνιων χρηστών κάνναβης. Αυτό φαίνεται να σχετίζεται με τη χαμηλή έκφραση του CB1 λόγω της μακροχρόνιας χρήσης κάνναβης ή με διαφορές στις φαινοτυπικές εκδηλώσεις σε διαφορετικούς πληθυσμούς. Παρά τις ενδείξεις ότι η CB1 συμβάλλει στον ενεργειακό μεταβολισμό, άλλα ανεξερεύνητα ακόμη συστατικά του ECS, όπως η CB2, μπορεί επίσης να επηρεάζουν τις μεταβολικές διεργασίες που οδηγούν στην απώλεια βάρους. Περαιτέρω έρευνα σε αυτά τα μονοπάτια θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες θεραπείες.
Κάνναβη και ηπατική νόσος
Ο ερεθισμός του CB1 μπορεί να επηρεάσει τον μεταβολισμό των λιπιδίων, την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την ανάπτυξη ηπατικής στεάτωσης. Σε ποντίκια, η ενεργοποίηση του CB1 στα ηπατοκύτταρα αυξάνει τη de novo σύνθεση λιπαρών οξέων και αυξάνει την έκφραση λιπογόνων ενζύμων όπως η συνθάση των λιπαρών οξέων, οδηγώντας σε συσσώρευση λιπιδίων και στεάτωση. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε μελέτες με απενεργοποίηση του CB1 σε ποντίκια, τα οποία δεν ανέπτυξαν ηπατική στεάτωση μετά από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Μελέτες που αφορούσαν ανθρώπους έδειξαν επίσης ρόλο του CB1 στην ανάπτυξη της NAFLD. Για παράδειγμα, σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή, οι ασθενείς που έλαβαν rimonabant για 48 εβδομάδες είχαν μειωμένη ηπατική στεάτωση. Δυστυχώς, η ριμοναμπάντη έχει διακοπεί λόγω των ψυχοτρόπων παρενεργειών της.
Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει μειωμένη συχνότητα εμφάνισης παχυσαρκίας μεταξύ των χρόνιων χρηστών κάνναβης. Αυτό φαίνεται να σχετίζεται με τη χαμηλή έκφραση του CB1 λόγω της μακροχρόνιας χρήσης κάνναβης ή με διαφορές στις φαινοτυπικές εκδηλώσεις σε διαφορετικούς πληθυσμούς. Παρά τις ενδείξεις ότι η CB1 συμβάλλει στον ενεργειακό μεταβολισμό, άλλα ανεξερεύνητα ακόμη συστατικά του ECS, όπως η CB2, μπορεί επίσης να επηρεάζουν τις μεταβολικές διεργασίες που οδηγούν στην απώλεια βάρους. Περαιτέρω έρευνα σε αυτά τα μονοπάτια θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες θεραπείες.
Κάνναβη και ηπατική νόσος
Ο ερεθισμός του CB1 μπορεί να επηρεάσει τον μεταβολισμό των λιπιδίων, την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την ανάπτυξη ηπατικής στεάτωσης. Σε ποντίκια, η ενεργοποίηση του CB1 στα ηπατοκύτταρα αυξάνει τη de novo σύνθεση λιπαρών οξέων και αυξάνει την έκφραση λιπογόνων ενζύμων όπως η συνθάση των λιπαρών οξέων, οδηγώντας σε συσσώρευση λιπιδίων και στεάτωση. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε μελέτες με απενεργοποίηση του CB1 σε ποντίκια, τα οποία δεν ανέπτυξαν ηπατική στεάτωση μετά από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Μελέτες που αφορούσαν ανθρώπους έδειξαν επίσης ρόλο του CB1 στην ανάπτυξη της NAFLD. Για παράδειγμα, σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή, οι ασθενείς που έλαβαν rimonabant για 48 εβδομάδες είχαν μειωμένη ηπατική στεάτωση. Δυστυχώς, η ριμοναμπάντη έχει διακοπεί λόγω των ψυχοτρόπων παρενεργειών της.
Έχει διαπιστωθεί ότι η χρόνια χρήση κάνναβης μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του σωματικού βάρους και της σοβαρότητας της ηπατικής στεάτωσης. Σε μια μελέτη βαρέων χρηστών κάνναβης που έλαβαν θεραπεία για τοξικομανία, βρέθηκαν φυσιολογικά επίπεδα ηπατικών ενζύμων που δεν συσχετίστηκαν με τα επίπεδα της THC ή των μεταβολιτών της. Σε μια άλλη πληθυσμιακή μελέτη, οι χρήστες κάνναβης βρέθηκαν να έχουν χαμηλότερο επιπολασμό της NAFLD σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Μεταξύ των χρόνιων χρηστών κάνναβης, ο επιπολασμός της NAFLD στους εξαρτημένους ασθενείς ήταν 43% χαμηλότερος σε σύγκριση με τους επεισοδιακούς χρήστες. Κατ' αρχήν, τα ευρήματα αυτά είναι αντίθετα με τις φυσιολογικές επιδράσεις των ενδοκανναβινοειδών και τη δράση τους στους υποδοχείς κανναβινοειδών. Ένας πιθανός λόγος που προτάθηκε από τους Dibba et al. υποδηλώνει ότι η μακροχρόνια χρήση κάνναβης μειώνει την ανοχή στην THC καθώς και την πυκνότητα CB1, συνοδευόμενη από επακόλουθη χαμηλότερη δραστηριότητα CB1 συνολικά. Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός περιλαμβάνει το λεγόμενο "περιβάλλων φαινόμενο", σύμφωνα με το οποίο άλλα συστατικά της κάνναβης, όπως η THC και η τετραϋδροκανναβιβάρη, μειώνουν την ενεργοποίηση του CB1, συμβάλλοντας στη μείωση της ηπατικής στεάτωσης και της φλεγμονής. Αυτή η θεωρία υποστηρίζεται από το γεγονός ότι η CBD και η τετραϋδροκανναβιβαρίνα (σε υψηλές δόσεις) είναι ανταγωνιστές των CB1 και CB2.
Είναι ενδιαφέρον ότι τα εξωκανναβινοειδή έχουν αντιφλεγμονώδη δράση και μπορούν να αποτρέψουν την ανάπτυξη της NAFLD αναστέλλοντας τις κυτταροκίνες. Αυτό πιθανώς οφείλεται στις ανταγωνιστικές επιδράσεις της CBD στην CB2. Δυστυχώς, μια μελέτη των επιδράσεων της ριμοναμπάντης σε ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα έχει διακοπεί λόγω ανησυχιών για την ασφάλεια. Η ναμακιζουμάμπη, η οποία είναι ένα αρνητικό αλλοστερικό αντίσωμα κατά του CB1 σχεδιασμένο να το καταστέλλει, είναι ο πρώτος περιφερικά περιορισμένος βιολογικός παράγοντας που έχει σχεδιαστεί για τη θεραπεία της NAFLD δρώντας στο ECS. Οι κλινικές δοκιμές του βρίσκονται επί του παρόντος σε εξέλιξη.
Κάνναβη και παγκρεατικές παθήσεις
Οι CB1 και CB2 έχουν επίσης βρεθεί να εκφράζονται στο πάγκρεας, εφιστώντας αυξημένη προσοχή στο ρόλο της κάνναβης στην οξεία παγκρεατίτιδα και τη χρόνια παγκρεατίτιδα. Έχει βρεθεί ότι η οξεία παγκρεατίτιδα χαρακτηρίζεται από φλεγμονή στην οποία η χρήση κάνναβης μπορεί να διαδραματίσει ρόλο, αν και δεν είναι ακόμη σαφές αν η κάνναβη είναι ένας παράγοντας που συμβάλλει ή που εξουθενώνει. Μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση έδειξε ότι η κάνναβη μπορεί να λειτουργήσει ως μία αιτία της λεγόμενης ιδιοπαθούς παγκρεατίτιδας. Μια μελέτη κοόρτης 460 ασθενών με πρώτο επεισόδιο οξείας παγκρεατίτιδας έδειξε υψηλό επιπολασμό της χρήσης κάνναβης σε οξεία παγκρεατίτιδα οποιασδήποτε αιτιολογίας (10%), συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων που χαρακτηρίστηκαν ως ιδιοπαθείς.
Είναι ενδιαφέρον ότι τα εξωκανναβινοειδή έχουν αντιφλεγμονώδη δράση και μπορούν να αποτρέψουν την ανάπτυξη της NAFLD αναστέλλοντας τις κυτταροκίνες. Αυτό πιθανώς οφείλεται στις ανταγωνιστικές επιδράσεις της CBD στην CB2. Δυστυχώς, μια μελέτη των επιδράσεων της ριμοναμπάντης σε ασθενείς με μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα έχει διακοπεί λόγω ανησυχιών για την ασφάλεια. Η ναμακιζουμάμπη, η οποία είναι ένα αρνητικό αλλοστερικό αντίσωμα κατά του CB1 σχεδιασμένο να το καταστέλλει, είναι ο πρώτος περιφερικά περιορισμένος βιολογικός παράγοντας που έχει σχεδιαστεί για τη θεραπεία της NAFLD δρώντας στο ECS. Οι κλινικές δοκιμές του βρίσκονται επί του παρόντος σε εξέλιξη.
Κάνναβη και παγκρεατικές παθήσεις
Οι CB1 και CB2 έχουν επίσης βρεθεί να εκφράζονται στο πάγκρεας, εφιστώντας αυξημένη προσοχή στο ρόλο της κάνναβης στην οξεία παγκρεατίτιδα και τη χρόνια παγκρεατίτιδα. Έχει βρεθεί ότι η οξεία παγκρεατίτιδα χαρακτηρίζεται από φλεγμονή στην οποία η χρήση κάνναβης μπορεί να διαδραματίσει ρόλο, αν και δεν είναι ακόμη σαφές αν η κάνναβη είναι ένας παράγοντας που συμβάλλει ή που εξουθενώνει. Μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση έδειξε ότι η κάνναβη μπορεί να λειτουργήσει ως μία αιτία της λεγόμενης ιδιοπαθούς παγκρεατίτιδας. Μια μελέτη κοόρτης 460 ασθενών με πρώτο επεισόδιο οξείας παγκρεατίτιδας έδειξε υψηλό επιπολασμό της χρήσης κάνναβης σε οξεία παγκρεατίτιδα οποιασδήποτε αιτιολογίας (10%), συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων που χαρακτηρίστηκαν ως ιδιοπαθείς.
Σε ποντίκια με οξεία παγκρεατίτιδα που προκλήθηκε από σερουλίνη, η έγχυση του CB1 αγωνιστή αναδαμίδη αύξησε τη σοβαρότητα της παγκρεατίτιδας. Θεωρείται ότι η CB1 μπορεί να ενεργοποιεί τη φλεγμονώδη απόκριση στο πάγκρεας ενισχύοντας την παραγωγή TNF-a, σε αντίθεση με τις αντι-TNF επιδράσεις της σε άλλα μέρη του γαστρεντερικού σωλήνα. Αντιθέτως, ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι η κάνναβη μπορεί να προστατεύσει από την ανάπτυξη οξείας παγκρεατίτιδας. Σύμφωνα με τη μεγαλύτερη μέχρι σήμερα βάση δεδομένων νοσηλευόμενων ασθενών, οι ασθενείς που έκαναν χρήση κάνναβης είχαν ηπιότερη πορεία της οξείας παγκρεατίτιδας και λιγότερους θανάτους και λιγότερες σοβαρές επιπλοκές σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν έκαναν χρήση κάνναβης.
Η σπλαχνική φλεγμονώδης διαδικασία στην παγκρεατίτιδα θεωρείται ότι πιθανότατα σχετίζεται με την ενεργοποίηση του ECS. Τα δεδομένα αυτά παρέχουν μια βάση για τη δοκιμή της θεραπευτικής αξίας των κανναβινοειδών ως συμπληρωματικών θεραπειών ως αναλγητικών και αντιφλεγμονωδών παραγόντων. Η ασυνέπεια των διαθέσιμων δεδομένων μπορεί να είναι αποτέλεσμα των διαφορών στη δοσολογία ή στη μέθοδο χορήγησης της κάνναβης και απαιτείται περαιτέρω έρευνα.
Η σπλαχνική φλεγμονώδης διαδικασία στην παγκρεατίτιδα θεωρείται ότι πιθανότατα σχετίζεται με την ενεργοποίηση του ECS. Τα δεδομένα αυτά παρέχουν μια βάση για τη δοκιμή της θεραπευτικής αξίας των κανναβινοειδών ως συμπληρωματικών θεραπειών ως αναλγητικών και αντιφλεγμονωδών παραγόντων. Η ασυνέπεια των διαθέσιμων δεδομένων μπορεί να είναι αποτέλεσμα των διαφορών στη δοσολογία ή στη μέθοδο χορήγησης της κάνναβης και απαιτείται περαιτέρω έρευνα.
Κάνναβη και φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (ΦΝΕ)
Το ECS μπορεί να διαμορφώσει την παθογένεια της ΦΝΕ, όπως αποδεικνύεται από τη συσχέτιση μεταξύ των γονότυπων των υποδοχέων κανναβινοειδών και της φύσης της ΦΝΕ. Έτσι, ο πολυμορφισμός CB2 188-189 GG/GG συμπληρωματικού DNA συσχετίστηκε με διπλάσια μείωση της επαγόμενης από ενδοκανναβινοειδή αναστολής του πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων. Η παραλλαγή CB2 R63 συσχετίστηκε σημαντικά με την παρουσία ΙΦΝΕ, ιδίως με τη νόσο του Crohn. Ο πολυμορφισμός CB1 p.Thr453Thr φαίνεται να διαμορφώνει την ευαισθησία στην ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο του Crohn. Οι ασθενείς με νόσο του Crohn που είναι ομόζυγοι για τον πολυμορφισμό FAAH p.Pro129Th είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν σοβαρή νόσο που σχετίζεται με συρίγγια και εξωεντερικές εκδηλώσεις, ενώ οι ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που ήταν ομόζυγοι για αυτή τη μετάλλαξη είχαν νωρίτερα έναρξη της νόσου. Παρά τη σημαντική πρόοδο στη θεραπεία της ΙΦΝΕ, πολλοί ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία και ορισμένοι στρέφονται σε εναλλακτικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της κάνναβης, όπως προκύπτει από στοιχεία ερευνών.
Παρά τις άφθονες προκλινικές ενδείξεις ότι τα κανναβινοειδή φάρμακα μπορούν να μειώσουν την εντερική φλεγμονή, δεν έχουν διεξαχθεί ακόμη πολλές κλινικές δοκιμές. Είναι γνωστές δύο ανασκοπήσεις Cochrane τυχαιοποιημένων μελετών σε ασθενείς με νόσο του Crohn (3 μελέτες) και ελκώδη κολίτιδα (2 μελέτες). Σε μια μελέτη 21 ασθενών με δείκτη ενεργότητας της νόσου του Crohn >200, οι οποίοι κατανεμήθηκαν τυχαία σε ομάδες που έλαβαν είτε κάνναβη που περιείχε THC είτε εικονικό φάρμακο. Πλήρης ύφεση επιτεύχθηκε σε 5 από τους 11 ασθενείς στην ομάδα της κάνναβης (45%) και σε 1 από τους 10 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, οι οποίοι δεν πέτυχαν τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης. Ωστόσο, κλινική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 10 από τα 11 άτομα στην ομάδα της κάνναβης. Οι ασθενείς ανέφεραν επίσης βελτίωση της όρεξης και της ποιότητας του ύπνου χωρίς σημαντικές παρενέργειες. Έτσι, οι μελέτες αυτές επιβεβαίωσαν προηγούμενα πειραματικά δεδομένα και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα παρασκευάσματα κάνναβης μπορεί να παρουσιάζουν ενδιαφέρον για τη θεραπεία της νόσου του Crohn.
Το ECS μπορεί να διαμορφώσει την παθογένεια της ΦΝΕ, όπως αποδεικνύεται από τη συσχέτιση μεταξύ των γονότυπων των υποδοχέων κανναβινοειδών και της φύσης της ΦΝΕ. Έτσι, ο πολυμορφισμός CB2 188-189 GG/GG συμπληρωματικού DNA συσχετίστηκε με διπλάσια μείωση της επαγόμενης από ενδοκανναβινοειδή αναστολής του πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων. Η παραλλαγή CB2 R63 συσχετίστηκε σημαντικά με την παρουσία ΙΦΝΕ, ιδίως με τη νόσο του Crohn. Ο πολυμορφισμός CB1 p.Thr453Thr φαίνεται να διαμορφώνει την ευαισθησία στην ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο του Crohn. Οι ασθενείς με νόσο του Crohn που είναι ομόζυγοι για τον πολυμορφισμό FAAH p.Pro129Th είχαν περισσότερες πιθανότητες να έχουν σοβαρή νόσο που σχετίζεται με συρίγγια και εξωεντερικές εκδηλώσεις, ενώ οι ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που ήταν ομόζυγοι για αυτή τη μετάλλαξη είχαν νωρίτερα έναρξη της νόσου. Παρά τη σημαντική πρόοδο στη θεραπεία της ΙΦΝΕ, πολλοί ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία και ορισμένοι στρέφονται σε εναλλακτικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένης της κάνναβης, όπως προκύπτει από στοιχεία ερευνών.
Παρά τις άφθονες προκλινικές ενδείξεις ότι τα κανναβινοειδή φάρμακα μπορούν να μειώσουν την εντερική φλεγμονή, δεν έχουν διεξαχθεί ακόμη πολλές κλινικές δοκιμές. Είναι γνωστές δύο ανασκοπήσεις Cochrane τυχαιοποιημένων μελετών σε ασθενείς με νόσο του Crohn (3 μελέτες) και ελκώδη κολίτιδα (2 μελέτες). Σε μια μελέτη 21 ασθενών με δείκτη ενεργότητας της νόσου του Crohn >200, οι οποίοι κατανεμήθηκαν τυχαία σε ομάδες που έλαβαν είτε κάνναβη που περιείχε THC είτε εικονικό φάρμακο. Πλήρης ύφεση επιτεύχθηκε σε 5 από τους 11 ασθενείς στην ομάδα της κάνναβης (45%) και σε 1 από τους 10 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, οι οποίοι δεν πέτυχαν τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης. Ωστόσο, κλινική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε 10 από τα 11 άτομα στην ομάδα της κάνναβης. Οι ασθενείς ανέφεραν επίσης βελτίωση της όρεξης και της ποιότητας του ύπνου χωρίς σημαντικές παρενέργειες. Έτσι, οι μελέτες αυτές επιβεβαίωσαν προηγούμενα πειραματικά δεδομένα και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα παρασκευάσματα κάνναβης μπορεί να παρουσιάζουν ενδιαφέρον για τη θεραπεία της νόσου του Crohn.
Συμπεράσματα
Το ECS παίζει ουσιαστικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης του γαστρεντερικού συστήματος. Υπάρχουν πλέον άφθονες αποδείξεις για τις αντιφλεγμονώδεις και αντινοσηπτικές επιδράσεις της κάνναβης και των κανναβινοειδών, οπότε πολλοί ασθενείς με γαστρεντερική παθολογία μπορεί να επωφεληθούν από τη χρήση τους. Αρκετές μελέτες υποστηρίζουν τη χρησιμότητα της κάνναβης ή των κανναβινοειδών σε ασθενείς με λειτουργική γαστρεντερική παθολογία, συμπεριλαμβανομένης της γαστροπάρεσης και του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου, καθώς και της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, της NAFLD και της παχυσαρκίας. Οι τρέχουσες μελέτες δίνουν συχνά αντιφατικά αποτελέσματα, γεγονός που υπογραμμίζει για άλλη μια φορά την πολυπλοκότητα και την ποικιλομορφία των οδών αλληλεπίδρασης του ECS με το γαστρεντερικό σύστημα και άλλα όργανα και συστήματα. Μελλοντικές μελέτες που αξιολογούν όχι μόνο τους υποδοχείς κανναβινοειδών, αλλά και τη σύνθεση και την αποικοδόμηση διαφόρων ενζύμων που σχετίζονται με τα ενδοκανναβινοειδή, καθώς και νέους θεραπευτικούς παράγοντες που περιορίζονται περιφερικά, μπορεί να οδηγήσουν σε νέες θεραπευτικές στρατηγικές που χρησιμοποιούν την κάνναβη και τα παράγωγά της για τη θεραπεία γαστρεντερικών ασθενειών. Βέβαια, παρά τα πολλά ενθαρρυντικά θεραπευτικά αποτελέσματα, τα κανναβινοειδή δεν πρέπει να θεωρούνται νέα πανάκεια - χρειάζονται περισσότερες έρευνες για να αποσαφηνιστεί η αποτελεσματικότητά τους και οι πιθανές βλαβερές επιδράσεις τους.
Το ECS παίζει ουσιαστικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης του γαστρεντερικού συστήματος. Υπάρχουν πλέον άφθονες αποδείξεις για τις αντιφλεγμονώδεις και αντινοσηπτικές επιδράσεις της κάνναβης και των κανναβινοειδών, οπότε πολλοί ασθενείς με γαστρεντερική παθολογία μπορεί να επωφεληθούν από τη χρήση τους. Αρκετές μελέτες υποστηρίζουν τη χρησιμότητα της κάνναβης ή των κανναβινοειδών σε ασθενείς με λειτουργική γαστρεντερική παθολογία, συμπεριλαμβανομένης της γαστροπάρεσης και του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου, καθώς και της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, της NAFLD και της παχυσαρκίας. Οι τρέχουσες μελέτες δίνουν συχνά αντιφατικά αποτελέσματα, γεγονός που υπογραμμίζει για άλλη μια φορά την πολυπλοκότητα και την ποικιλομορφία των οδών αλληλεπίδρασης του ECS με το γαστρεντερικό σύστημα και άλλα όργανα και συστήματα. Μελλοντικές μελέτες που αξιολογούν όχι μόνο τους υποδοχείς κανναβινοειδών, αλλά και τη σύνθεση και την αποικοδόμηση διαφόρων ενζύμων που σχετίζονται με τα ενδοκανναβινοειδή, καθώς και νέους θεραπευτικούς παράγοντες που περιορίζονται περιφερικά, μπορεί να οδηγήσουν σε νέες θεραπευτικές στρατηγικές που χρησιμοποιούν την κάνναβη και τα παράγωγά της για τη θεραπεία γαστρεντερικών ασθενειών. Βέβαια, παρά τα πολλά ενθαρρυντικά θεραπευτικά αποτελέσματα, τα κανναβινοειδή δεν πρέπει να θεωρούνται νέα πανάκεια - χρειάζονται περισσότερες έρευνες για να αποσαφηνιστεί η αποτελεσματικότητά τους και οι πιθανές βλαβερές επιδράσεις τους.