Einführung
Das Hauptziel dieses Themas ist die Darstellung einer Forschungsarbeit über die Entwicklung von Ketaminderivaten. Das Zielmolekül war ein Fluorderivat von Ketamin, für das eine mehrstufige Synthese beschrieben wurde. Dieses neuartige Ketamin-Derivat, 2-(2-Fluorphenyl)-2-methylamino-cyclohexanon, wurde als Fluoroketamin bezeichnet.
Schwierigkeitsgrad: 8/10
Reagenzien .
- Magnesiumspäne 2,48 g;
- Jod-Kristalle 0.05 g;
- Bromcyclopentan 0,09 mol, 9,67 mL;
- THF trocken 210 mL;
- 2-Fluorbenzonitril 0,075 mol, 8 mL;
- Kupfer(I)-bromid-Dimethylsulfid-Komplex (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Destilliertes Wasser 100 mL;
- H2SO4 15% 150 mL;
- Hexan 280 mL;
- Bromwasserstoffsäure aq HBr 47% 10.18 mL, 1.1 mol äquiv;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 30%ige wässrige Lösung 12.30 mL, 2 mol äquiv;
- Methylamin 35 mL;
- Methanol 60 mL;
- Decalin 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- Salzsäure (Hcl aq) 10 %, 160 mL;
- Natriumhydroxid (NaOH) 50 % wässrig 80 mL;
- Chloroform 170 mL;
- Dichlormethan (DCM) 50 ml;
- Wässrige HCl-Lösung 2,9 mL 37 %;
Geräte und Glaswaren:
- Dreihalskolben 250 mL;
- Tropftrichter mit Druckausgleich 200 mL;
- Rückflusskühler;
- Gaseinlass-Trockenrohr;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
- Bechergläser (1 L; 500 mL; 250 mL x4, 100 mL x 5);
- Heizplatte mit Magnetrührer;
- Laborwaage (0,01-200 g ist geeignet);
- Glasstab und Spatel;
- Messzylinder;
- Scheidetrichter 500 ml;
- Rotationsverdampfer;
- Alufolie;
- Trichter;
- Filterpapier;
- Säulenchromatographie-Kit (SiO2, n-Hexan: EtOAc 8:2) [optional];
- Buchner-Kolben und Trichter;
- Vakuumpumpe;
Verfahren
Synthese von Cyclopentyl-(2-Fluorphenyl)-Keton (2)
In einen trockenen und stickstoffgespülten 250-mL-Dreihalskolben, der mit einem 200-mL-Tropftrichter mit Druckausgleich, einem Rückflusskühler mit DCM-Trockenrohr und einem Gaseinlassrohr ausgestattet ist, wurden 2,48 g Magnesiumspäne gegeben. Dann wurden 0,05 g Jodkristalle zugegeben und der Kolben wurde unter Rühren erhitzt, bis sich violette Dämpfe bildeten. Der Kolben wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 0,09 mol (9,67 mL) Bromcyclopentan in trockenem THF (70 mL) ohne Rühren zugegeben. Als das Gemisch zu sieden begann, wurde das restliche Bromcyclopentan über einen Tropftrichter während 1 h unter Rühren zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 0,075 mol (8 mL) 2-Fluorbenzonitril in 140 mL THF zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol%). Das Gemisch wurde 4 h lang unter Stickstoff refluxiert. Nach Abkühlung auf 25 °C wurden vorsichtig 30 mL H2O zugegeben, gefolgt von 150 mL 15%iger H2SO4. Nach 4-stündigem Rühren wurden 50 mL Hexan zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit je 30 mL Hexan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde auf MgSO4 getrocknet und mit 25 mL gekühltem Hexan gewaschen und durch Lösungsmittelentfernung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 13 g (90 %) hellgelbes Öl erhalten wurden.
In einen trockenen und stickstoffgespülten 250-mL-Dreihalskolben, der mit einem 200-mL-Tropftrichter mit Druckausgleich, einem Rückflusskühler mit DCM-Trockenrohr und einem Gaseinlassrohr ausgestattet ist, wurden 2,48 g Magnesiumspäne gegeben. Dann wurden 0,05 g Jodkristalle zugegeben und der Kolben wurde unter Rühren erhitzt, bis sich violette Dämpfe bildeten. Der Kolben wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 0,09 mol (9,67 mL) Bromcyclopentan in trockenem THF (70 mL) ohne Rühren zugegeben. Als das Gemisch zu sieden begann, wurde das restliche Bromcyclopentan über einen Tropftrichter während 1 h unter Rühren zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 0,075 mol (8 mL) 2-Fluorbenzonitril in 140 mL THF zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol%). Das Gemisch wurde 4 h lang unter Stickstoff refluxiert. Nach Abkühlung auf 25 °C wurden vorsichtig 30 mL H2O zugegeben, gefolgt von 150 mL 15%iger H2SO4. Nach 4-stündigem Rühren wurden 50 mL Hexan zugegeben, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit je 30 mL Hexan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde auf MgSO4 getrocknet und mit 25 mL gekühltem Hexan gewaschen und durch Lösungsmittelentfernung unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 13 g (90 %) hellgelbes Öl erhalten wurden.
Synthese von Α-Bromcyclopentyl-(2-Fluorphenyl)-Keton (3)
Keton 2 (0,064 mol (12,48 g)) wurde in einen mit Aluminiumfolie abgedeckten Kolben gegeben. Eine 47%ige wässrige Lösung von HBr (10.18 mL, 1.1 mol äquiv.) wurde zum Keton zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wurden 0,03 mol (1,26 g) LiCl zugegeben und 1 Minute lang gerührt. Dann wurde langsam eine 30%ige wässrige Lösung von H2O2 (12,30 mL, 2 mol äquiv.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h lang auf 70 ℃ erhitzt und 35 mL H2O vorsichtig zugegeben, gefolgt von 45 mL Hexan. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, um das rohe Reaktionsgemisch (17,1 g) zu erhalten. Dieses ölige Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2, n-Hexan: EtOAc 8:2) gereinigt, wobei das Bromketon 3 (15,7 g, 96 %) als reines braunes öliges Produkt 3 erhalten wurde.
Synthese von Α-Hydroxycyclopentyl-(2-Flourophenyl)-N-Methylamin (4)
In einem verschlossenen Glasreaktor mit 35 ml Methylamin, das mit liq. N2-Dampf wurde α-Bromcyclopentyl-(2-Fluorphenyl)-keton (15,7 g, 0,06 mmol) zugegeben. Nach 6-stündigem Rühren ließ man das überschüssige flüssige Methylamin verdampfen und fügte 100 mL Hexan hinzu. Die organische Schicht wurde abgetrennt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Reaktionsgemisch abgekühlt, um braune Kristalle zu erhalten. Die Kristalle wurden zweimal mit 30 mL Methanol gewaschen und aus Hexan umkristallisiert, um 10,4 g (81 %) als glänzende Kristalle 4 zu erhalten.
Synthese von 2-(2-Fluorphenyl)-2-Methylamino-Cyclohexanon (5)
α-Hydroxycyclophenthyl-(2-Fluorphenyl)-N-methylamin 0,05 mol (10,4 g) 4 wurde in 85 mL Dekalin gelöst und anschließend 0,25 g PdCl2 (3 Mol-%) zugegeben und 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 160 ml Salzsäure (10 %) extrahiert. Zu dieser sauren Lösung wurden 80 ml NaOH (50 % wässrig) und anschließend 120 ml Chloroform zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit 25 mL Chloroform extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde auf MgSO4 getrocknet. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, um 5,5 g (53 %) reines braunes, öliges Fluorketamin 5 zu erhalten.
Synthese von 1-(2-Fluorphenyl)-N-Methyl-2-Oxo-Cyclohexanaminiumchlorid (6)
2-(2-Fluorphenyl)-2-methylamino-cyclohexanon 0,024 mol (5,5 g) 5 wurde in einer 100 mL Mischung von H2O/DCM (50:50) gelöst. Dann wurden 2,9 mL einer 37%igen wässrigen Lösung von HCl langsam zugegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und das Wasser unter vermindertem Druck eingedampft. Das reine Pulver 1-(2-Fluorphenyl)-N-methyl-2-oxocyclohexanaminiumchlorid 6 (5,6 g) wurde in 90%iger Ausbeute erhalten.
Quelle
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053
