UR-144 (1-Pentyl-1H-indol-3-yl)-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)-methanon - er en agonist for cannabinoidreceptorer, som tilhører en ny klasse af syntetiske cannabinoider. Det blev skabt i 2006 af et firma, Abbott Laboratories, som et stof med høj bindingsaffinitet til СB2-receptorer (1,8 nM) og med lav affinitet til CB1-receptorer (150 nM). Det er også kendt under andre navne (eller indgår i en kombination af stoffer med følgende navne): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Oprindeligt blev det populært som et "lovligt" alternativ til klassisk cannabis i lande, hvor brugen af det ikke var kontrolleret. Det blev først fundet i urterøgelse, der blev beslaglagt i juni 2012 i Korea. Derefter spredte det sig hurtigt over hele verden: Europa, Japan og USA. Brugen af UR-144 var en måde at omgå de nye love om narkotikakontrol på. Ifølge sundhedsinspektørens rapport var UR-144 det mest populære nye psykoaktive stof (NPS) på narkotikamarkedet i Polen i perioden fra 2013 til 2014. Til dato er UR-144 ifølge EMCDDA-data blevet opdaget i beslaglagte produkter i Letland, Kroatien, Spanien, Danmark, Belgien, Tyskland, Frankrig, Slovenien, Tyrkiet, Storbritannien, Sverige, Ungarn, Norge, Polen og Finland. Ifølge data fra European Drug Report var UR-144 et af de syntetiske stoffer, der oftest blev beslaglagt i 2015. I dag er UR-144 et kontrolleret stof i DEA Schedule I. Smeltepunktet for dette stof er ca. 68 °C, og kogepunktet er ca. 426 °C ved et tryk på 760 mmHg, opløselighed på 30 mg/ml i ethanol, DMSO og dimethylformamid. Det bruges oftest i en blanding med tobak og urter, eller det administreres oralt eller i form af indånding i en startdosis på 0,5-2 mg. Dosisintervallet er fra 2,5 til 20 mg. Syntese af TM*****-indol (UR-144 mellemprodukt).
Farmakokinetik, farmakodynamik og kliniske virkninger.
UR-144-metabolisme involverer hovedsageligt hydroxylering (mono- og di-), umættet dihydroxylering, carboxylering, oxidativ defluorering (en kontroversiel erklæring, der er flere data om fraværet af sidstnævnte). De enzymer, der er involveret i metabolismen i den første fase, er CYP1A2 og CYP2C9 (hovedsageligt CYP3A4), og transformationsvejen begynder med TM*****-delen. Monohydroxylerede metabolitter er de mest almindelige i både vitro- og in vivo-undersøgelser. De udskilles i urinen enten uændret eller i form af glukoronidkonjugater. I dag kender man til seks metabolitter: N-pentansyremetabolit, N-(5-hydroxypentyl)-metabolit, (±)-N-(4-hydroxypentyl)-metabolit, N-(2-hydroxypentyl)-metabolit, N-(5-hydroxypentyl)-β-D-glucuronid og UR-144-nedbrydende N-pentansyremetabolit.
I betragtning af at CB1 hovedsageligt er lokaliseret i det centrale system, og CB2 hovedsageligt er lokaliseret i celler, der er forbundet med immunsystemet (makrofager, lymfesystemet), sker der efter CB1-aktivering af THC eller SCRA'er blandt andet en frigivelse af neurotransmittere i mange hæmmende og excitatoriske synapser i hjernen, formidlet gennem G-proteinsystemet. Dette fører i sidste ende til et fald i cAMP og et fald i aktiviteten af cAMP-afhængige proteinkinaser. Undersøgelser af Wiley har vist 83 gange selektivitet af UR-144-binding til CB2-receptorer ved at identificere forskydningen af radiomærkede agonister [3H]*****-55,940 fra denne type receptor, Ki = 28,9 nM, ifølge The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Selvom UR-144's selektivitet over for CB2-receptoren er mindst 6 gange højere, er dens bindingsaffinitet over for CB-1 1,4 gange højere end THC's. Ikke desto mindre er UR-144's værdi for CB1 Ki relativt lav (1,4 nM) sammenlignet med dets analoger, f.eks. JWH-01. I undersøgelser på mus havde UR-144 en dosisafhængig effekt som fuld agonist af disse receptorer, som let blev blokeret af cannabinoidantagonist - rimonabant. Virkningerne omfattede antinociception, katalepsi, hypotermi og hæmning af lokomotorisk aktivitet, for eksempel blev lokomotorisk aktivitet hos mus deprimeret afhængigt af tid og dosis af UR-144 med ID50 7,8 mg/kg. Den maksimale koncentration af stoffet nås 18-24 minutter efter indtagelse. Potentiel median dødelig dosis antages at være indikatorer fra 0,65 til 2,25 mg/kg, men der er ikke udført nogen undersøgelser. I undersøgelser af human embryonal nyrecellelinje (HEK-293), som udtrykker CB2-receptorer, viste UR-144 virkninger som en fuld agonist, der involverer mobilisering af calciumioner med en maksimal molekylær respons på op til 93%. Ved hjælp af en funktionel analyse, der bestemmer ændringen i CB-1 intracellulære niveauer ([3H]Win55-212-2) og CB-2-agonister ([3H]*****55-940), hæmmer UR-144 internalisering for begge typer receptorer med indikatorer IC50 = henholdsvis 27,2 og 83,6. Dette indikerede 3 gange selektivitet for CB-1 sammenlignet med THC. Pyrolyseret form af UR-144 har en større agonistisk aktivitet på CB1-receptorer sammenlignet med upyrolyseret UR-144, hvilket indikerer, at opvarmning af syntetiske cannabinoider, der indeholder cyclopropyl-delen, under rygning kan føre til dybere farmakologiske virkninger på centralnervesystemet.
De positive effekter af dette stof omfatter de samme effekter, som opstår efter brug af THC: eufori, moderat afslapning, munter adfærd, visse illusioner osv. Men i betragtning af, at UR-144 er et syntetisk cannabinoid (og også på grund af dets farmakodynamik), har det mere udtalte bivirkninger, som omfatter: svajende (rystende gang), nedsat koordination, forhøjet blodtryk (eller et stærkt fald) og puls, afasi, kramper, aggressiv adfærd, langsomme bevægelser, rødme i bindehinden, hallucinationer, døsighed, sopor eller koma, trækninger i øjenlågene, tandkødsblødning, mydriasis, desorientering, angst og paranoia, depression (i eftervirkninger); depersonalisering / derealiseringssyndrom forekommer sjældent.
I betragtning af det faktum, at den mest almindelige måde at administrere UR-144 på er rygning, er det ikke muligt at identificere dosering. Gennem analyse af forskningsdata er det dog muligt at foretage en graduering af rene stofdoser med hensyn til THC- og CBD-procentdel i stoffet. Så den mindste startdosis af UR-144, som vil fremkalde betydelige og mærkbare kliniske virkninger, er 0,05 mg/kg. Denne indikator kan variere afhængigt af forskellige faktorer og kan nå op på 0,15 mg/kg. De mellemstore doser for dette stof ligger mellem 0,15 og 0,3 mg/kg. I betragtning af en høj risiko for bivirkninger anbefales det ikke at indtage en høj dosis på grund af fuldstændigt tab af kontrol over ens fysiske og mentale tilstand.
Toksicitet.
Ifølge data fra Institut for Biomedicinsk Videnskab og Folkesundhed er der registreret signifikante indikatorer for akut toksicitet hos patienter, der bruger UR-144, herunder moderat stigning i blodtryk (SBP og DBP) og puls, svarende til hvad der sker ved brug af cannabis. Virkningerne på det kardiovaskulære systems funktion begynder efter 5-10 minutter og varer i 1 time. Så den lave psykotrope aktivitet tilskynder til brug af høje doser af stoffet, hvilket kan føre til potentielle akutte toksiske effekter: forvirring og svær svimmelhed, kvalme og opkastning. Generelt omfatter toksiske virkninger: takykardi, kvalme/opkastning, døsighed, mydriasis og hypokaliæmi. Mindre almindelige er symptomer som reduktion eller fravær af pupilrefleks for lys, agitation, svimmelhed, paræstesi, afasi, muskeltrækninger, generaliserede kramper, myoklonier, hypopnø med hypoxæmi og aspiration med akut respirationssvigt i varierende grad; de fleste symptomer forsvinder af sig selv i løbet af få timer. Der er også data om et tilfælde af akut nyreskade efter engangsbrug af UR-144 i høje doser, hvilket kan indikere potentiel nefrotoksicitet.
I betragtning af at CB1 hovedsageligt er lokaliseret i det centrale system, og CB2 hovedsageligt er lokaliseret i celler, der er forbundet med immunsystemet (makrofager, lymfesystemet), sker der efter CB1-aktivering af THC eller SCRA'er blandt andet en frigivelse af neurotransmittere i mange hæmmende og excitatoriske synapser i hjernen, formidlet gennem G-proteinsystemet. Dette fører i sidste ende til et fald i cAMP og et fald i aktiviteten af cAMP-afhængige proteinkinaser. Undersøgelser af Wiley har vist 83 gange selektivitet af UR-144-binding til CB2-receptorer ved at identificere forskydningen af radiomærkede agonister [3H]*****-55,940 fra denne type receptor, Ki = 28,9 nM, ifølge The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Selvom UR-144's selektivitet over for CB2-receptoren er mindst 6 gange højere, er dens bindingsaffinitet over for CB-1 1,4 gange højere end THC's. Ikke desto mindre er UR-144's værdi for CB1 Ki relativt lav (1,4 nM) sammenlignet med dets analoger, f.eks. JWH-01. I undersøgelser på mus havde UR-144 en dosisafhængig effekt som fuld agonist af disse receptorer, som let blev blokeret af cannabinoidantagonist - rimonabant. Virkningerne omfattede antinociception, katalepsi, hypotermi og hæmning af lokomotorisk aktivitet, for eksempel blev lokomotorisk aktivitet hos mus deprimeret afhængigt af tid og dosis af UR-144 med ID50 7,8 mg/kg. Den maksimale koncentration af stoffet nås 18-24 minutter efter indtagelse. Potentiel median dødelig dosis antages at være indikatorer fra 0,65 til 2,25 mg/kg, men der er ikke udført nogen undersøgelser. I undersøgelser af human embryonal nyrecellelinje (HEK-293), som udtrykker CB2-receptorer, viste UR-144 virkninger som en fuld agonist, der involverer mobilisering af calciumioner med en maksimal molekylær respons på op til 93%. Ved hjælp af en funktionel analyse, der bestemmer ændringen i CB-1 intracellulære niveauer ([3H]Win55-212-2) og CB-2-agonister ([3H]*****55-940), hæmmer UR-144 internalisering for begge typer receptorer med indikatorer IC50 = henholdsvis 27,2 og 83,6. Dette indikerede 3 gange selektivitet for CB-1 sammenlignet med THC. Pyrolyseret form af UR-144 har en større agonistisk aktivitet på CB1-receptorer sammenlignet med upyrolyseret UR-144, hvilket indikerer, at opvarmning af syntetiske cannabinoider, der indeholder cyclopropyl-delen, under rygning kan føre til dybere farmakologiske virkninger på centralnervesystemet.
De positive effekter af dette stof omfatter de samme effekter, som opstår efter brug af THC: eufori, moderat afslapning, munter adfærd, visse illusioner osv. Men i betragtning af, at UR-144 er et syntetisk cannabinoid (og også på grund af dets farmakodynamik), har det mere udtalte bivirkninger, som omfatter: svajende (rystende gang), nedsat koordination, forhøjet blodtryk (eller et stærkt fald) og puls, afasi, kramper, aggressiv adfærd, langsomme bevægelser, rødme i bindehinden, hallucinationer, døsighed, sopor eller koma, trækninger i øjenlågene, tandkødsblødning, mydriasis, desorientering, angst og paranoia, depression (i eftervirkninger); depersonalisering / derealiseringssyndrom forekommer sjældent.
I betragtning af det faktum, at den mest almindelige måde at administrere UR-144 på er rygning, er det ikke muligt at identificere dosering. Gennem analyse af forskningsdata er det dog muligt at foretage en graduering af rene stofdoser med hensyn til THC- og CBD-procentdel i stoffet. Så den mindste startdosis af UR-144, som vil fremkalde betydelige og mærkbare kliniske virkninger, er 0,05 mg/kg. Denne indikator kan variere afhængigt af forskellige faktorer og kan nå op på 0,15 mg/kg. De mellemstore doser for dette stof ligger mellem 0,15 og 0,3 mg/kg. I betragtning af en høj risiko for bivirkninger anbefales det ikke at indtage en høj dosis på grund af fuldstændigt tab af kontrol over ens fysiske og mentale tilstand.
Toksicitet.
Ifølge data fra Institut for Biomedicinsk Videnskab og Folkesundhed er der registreret signifikante indikatorer for akut toksicitet hos patienter, der bruger UR-144, herunder moderat stigning i blodtryk (SBP og DBP) og puls, svarende til hvad der sker ved brug af cannabis. Virkningerne på det kardiovaskulære systems funktion begynder efter 5-10 minutter og varer i 1 time. Så den lave psykotrope aktivitet tilskynder til brug af høje doser af stoffet, hvilket kan føre til potentielle akutte toksiske effekter: forvirring og svær svimmelhed, kvalme og opkastning. Generelt omfatter toksiske virkninger: takykardi, kvalme/opkastning, døsighed, mydriasis og hypokaliæmi. Mindre almindelige er symptomer som reduktion eller fravær af pupilrefleks for lys, agitation, svimmelhed, paræstesi, afasi, muskeltrækninger, generaliserede kramper, myoklonier, hypopnø med hypoxæmi og aspiration med akut respirationssvigt i varierende grad; de fleste symptomer forsvinder af sig selv i løbet af få timer. Der er også data om et tilfælde af akut nyreskade efter engangsbrug af UR-144 i høje doser, hvilket kan indikere potentiel nefrotoksicitet.
Last edited by a moderator: