Introduktion til emnet
Hovedformålet med dette emne er at præsentere en undersøgelse af udviklingen af ketaminderivater. Målmolekylet var et fluorderivat af ketamin, for hvilket der er blevet rapporteret om en flertrinssyntese. Dette nye ketaminderivat, 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanon, er blevet kaldt fluoroketamin.
Sværhedsgrad: 8/10
Reagenser .
- Magnesiumspåner 2,48 g;
- Jodkrystaller 0,05 g;
- Bromcyclopentan 0,09 mol, 9,67 mL;
- Tør THF 210 mL;
- 2-Fluorobenzonitril 0,075 mol, 8 mL;
- Kobber(I)-bromid-dimethylsulfidkompleks (CuBr*Me2S) 0,154 g;
- Destilleret vand 100 mL;
- H2SO4 15% 150 mL;
- Hexan 280 ml;
- Brintoverilte aq HBr 47% 10,18 mL, 1,1 mol ækv;
- LiCl 0,03 mol, 1,26 g;
- H2O2 30% vandig opløsning 12,30 mL, 2 mol ækvivalent;
- Methylamin 35 mL;
- Methanol 60 ml;
- Decalin 85 mL;
- PdCl2 0,25 g;
- Saltsyre (Hcl aq) 10 %, 160 mL;
- Natriumhydroxid (NaOH) 50 % aq. 80 mL;
- Chloroform 170 mL;
- Dichlormethan (DCM) 50 ml;
- Vandig HCl-opløsning 2,9 mL 37 %;
Udstyr og glasvarer:
- Trehalskolbe 250 mL;
- Dråbetragt med trykudligning 200 mL;
- Refluxkondensator;
- Tørrerør til gasindtag;
- Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur;
- Bægerglas (1 L; 500 mL; 250 mL x4, 100 mL x 5);
- Varmeplade med magnetisk omrører;
- Laboratorievægt (0,01-200 g er passende);
- Glasstang og spatel;
- Målecylinder;
- Skilletragt 500 ml;
- Roterende fordamper;
- Aluminiumsfolie;
- Tragt;
- Filterpapir;
- Kolonnekromatografi (SiO2, n-hexan: EtOAc 8:2) kit [valgfrit];
- Buchner-kolbe og tragt;
- Vakuumpumpe;
Procedurer
Syntese af cyclopentyl-(2-Fluorophenyl)-keton (2)
I en tør og nitrogenskyllet 250 mL trehalskolbe udstyret med en 200 mL dråbetragt med trykbalance, tilbagesvalingskondensator med DCM-tørrerør og gasindløbsrør blev 2,48 g magnesiumspåner opladet. Derefter blev 0,05 g jodkrystaller tilsat, og kolben blev opvarmet under omrøring, indtil der blev dannet violette dampe. Kolben blev afkølet til stuetemperatur, og 0,09 mol (9,67 mL) bromcyclopentan i tør THF (70 mL) blev tilsat til blandingen uden omrøring. Da blandingen begyndte at koge, blev den resterende bromcyclopentan tilsat via en dråbetragt i løbet af 1 time under omrøring. Til denne opløsning blev 0,075 mol (8 mL) 2-Fluorobenzonitril i 140 mL THF tilsat efterfulgt af tilsætning af 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol%). Blandingen blev tilbagesvalet under nitrogen i 4 timer. Efter afkøling til 25 °C blev 30 mL H2O forsigtigt tilsat, efterfulgt af 150 mL 15% H2SO4. Efter omrøring i 4 timer blev der tilsat 50 mL hexan, det organiske lag blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret to gange med 30 mL portioner hexan. Den kombinerede organiske fase blev tørret på MgSO4 og vasket med 25 mL afkølet hexan og koncentreret ved fjernelse af opløsningsmiddel under reduceret tryk for at give 13 g (90%) lysegul 2 olie.
I en tør og nitrogenskyllet 250 mL trehalskolbe udstyret med en 200 mL dråbetragt med trykbalance, tilbagesvalingskondensator med DCM-tørrerør og gasindløbsrør blev 2,48 g magnesiumspåner opladet. Derefter blev 0,05 g jodkrystaller tilsat, og kolben blev opvarmet under omrøring, indtil der blev dannet violette dampe. Kolben blev afkølet til stuetemperatur, og 0,09 mol (9,67 mL) bromcyclopentan i tør THF (70 mL) blev tilsat til blandingen uden omrøring. Da blandingen begyndte at koge, blev den resterende bromcyclopentan tilsat via en dråbetragt i løbet af 1 time under omrøring. Til denne opløsning blev 0,075 mol (8 mL) 2-Fluorobenzonitril i 140 mL THF tilsat efterfulgt af tilsætning af 0,154 g CuBr*Me2S (1 mol%). Blandingen blev tilbagesvalet under nitrogen i 4 timer. Efter afkøling til 25 °C blev 30 mL H2O forsigtigt tilsat, efterfulgt af 150 mL 15% H2SO4. Efter omrøring i 4 timer blev der tilsat 50 mL hexan, det organiske lag blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret to gange med 30 mL portioner hexan. Den kombinerede organiske fase blev tørret på MgSO4 og vasket med 25 mL afkølet hexan og koncentreret ved fjernelse af opløsningsmiddel under reduceret tryk for at give 13 g (90%) lysegul 2 olie.
Syntese af Α-Bromcyclopentyl-(2-Fluorophenyl)-Ketone (3)
Keton 2 (0,064 mol (12,48 g)) blev anbragt i en kolbe dækket med aluminiumsfolie. En 47% vandig opløsning af HBr (10,18 mL, 1,1 mol ækvivalent) blev tilsat keton. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 5 minutter ved stuetemperatur blev 0,03 mol (1,26 g) LiCl tilsat til blandingen, og blandingen blev omrørt i 1 minut. Derefter blev 30% vandig opløsning af H2O2 (12,30 ml, 2 mol ækvivalent) tilsat langsomt. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved 70 °C i 1,5 h, og 35 mL H2O blev forsigtigt tilsat, efterfulgt af 45 mL hexan. Det organiske lag blev adskilt og tørret over MgSO4. Det uopløselige materiale blev filtreret fra, og derefter blev opløsningsmidlet inddampet under reduceret tryk for at give den rå reaktionsblanding (17,1 g). Dette olieagtige produkt blev oprenset ved søjlekromatografi (SiO2, n-hexan: EtOAc 8:2) bromoketonen 3 (15,7 g, 96%) blev opnået som et rent brunt olieagtigt 3-produkt.
Syntese af Α-Hydroxycyclopentyl-(2-Flourophenyl)-N-Methylamin (4)
I en forseglet glasreaktor indeholdende 35 mL methylamin afkølet med liq. N2-damp blev der tilsat α-bromcyclopentyl-(2-fluorophenyl)-keton (15,7 g, 0,06 mmol). Efter omrøring i 6 timer lod man det overskydende flydende methylamin fordampe, og 100 ml hexan blev tilsat. Det organiske lag blev adskilt og koncentreret ved fjernelse af opløsningsmiddel under reduceret tryk, og den rå reaktionsblanding blev afkølet for at give brune krystaller. Krystallerne blev vasket to gange med 30 ml methanol og omkrystalliseret fra hexan for at opnå 10,4 g (81%) som skinnende krystaller 4.
Syntese af 2-(2-Fluorophenyl)-2-Methylamino-Cyclohexanon (5)
α-hydroxycyclophenthyl-(2-flourophenyl)-N-methylamin 0,05 mol (10,4 g) 4 blev opløst i 85 mL decalin efterfulgt af tilsætning af 0,25 g PdCl2 (3 mol%) og blev tilbagesvalet i 4 timer. Opløsningsmidlet blev inddampet under reduceret tryk, og resten blev ekstraheret med 160 ml saltsyre (10 %). Til denne sure opløsning blev der tilsat 80 ml NaOH (50 % aq.), efterfulgt af tilsætning af 120 ml chloroform. Det organiske lag blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret to gange med 25 ml chloroform. Den kombinerede organiske fase blev tørret på MgSO4. Det uopløselige materiale blev filtreret fra, og det organiske opløsningsmiddel blev inddampet under reduceret tryk for at give 5,5 g (53 %) ren brun olieagtig fluorketamin 5.
Syntese af 1-(2-Fluorphenyl)-N-Methyl-2-Oxo cyclohexanaminiumchlorid (6)
2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanon 0,024 mol (5,5 g) 5 blev opløst i en 100 mL blanding af H2O/DCM (50:50). Derefter blev 2,9 mL 37% vandig opløsning af HCl tilsat langsomt. Det vandige lag blev adskilt, og vandet blev inddampet under reduceret tryk. Det rene pulver 1-(2-fluorophenyl)-N-methyl-2-oxocyclohexanaminiumchlorid 6 (5,6 g) blev opnået i 90% udbytte.
Kilde
- Moghimi, Abolghasem, et al. "Synthesis of 2-(2-fluorophenyl)-2-methylamino-cyclohexanone as a new ketamine derivative." Synthetic Communications 44.14 (2014): 2021-2028. https://doi.org/10.1080/00397911.2014.885053
